Traiter les démangeaisons DEB avec des cellules souches (2022)

Trois groupes de personnes ont été impliqués dans l'étude PRUMEC : les personnes atteintes de DEB-pruriginosa, et deux groupes « témoins » : les personnes atteintes de DEB (non pruriginosa) et les volontaires sans EB.

Les résultats de la comparaison des échantillons de peau et de sang des trois groupes ont suggéré que les réponses du système immunitaire (inflammation) dans la peau, plutôt que dans le sang, étaient responsables des démangeaisons. Cette inflammation était de deux types principaux, l'un impliqué dans l'eczéma et l'autre impliqué dans le psoriasis, suggérant que les médicaments pour ces conditions pourraient être réorientés efficacement pour traiter les démangeaisons EB.

Les chercheurs prévoient de mener des essais cliniques pour prouver que ces médicaments fonctionnent dans l'EB afin qu'à l'avenir, ils puissent être homologués et utilisés régulièrement pour améliorer la qualité de vie de l'EB.

Les chercheurs a publié une critique dans la revue de l'Association britannique de dermatologie en 2021 ainsi que certains résultats dans un article intitulé «Le profilage transcriptomique de la peau blessée par l'épidermolyse bulleuse dystrophique récessive met en évidence les opportunités de réutilisation des médicaments pour améliorer la cicatrisation des plaies" .

Responsables de la recherche :
Professeur John McGrath MD FRCP FMedSci est professeur de dermatologie moléculaire au King's College de Londres et chef de l'unité des maladies génétiques de la peau, ainsi que dermatologue consultant en chef au St John's Institute of Dermatology, the Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust à Londres. Il était auparavant chercheur junior sur l'EB financé par la DEBRA et a travaillé sur la recherche sur l'EB pendant plus de 25 ans. Il dirige et collabore maintenant à plusieurs projets nationaux et internationaux pour développer des thérapies géniques, cellulaires, protéiques et médicamenteuses qui peuvent conduire à de meilleurs traitements pour les personnes vivant avec l'EB.

Pr Jemima Mellerio est dermatologue consultant et professeur au St John's Institute of Dermatology, Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust. Elle a plus de 20 ans de travail clinique dans le domaine de l'EB et d'autres maladies génétiques de la peau, ainsi qu'une expérience de recherche sur la base moléculaire de différents types d'EB et des essais cliniques sur de nouvelles thérapies pour l'EB telles que les fibroblastes et les cellules stromales mésenchymateuses. thérapie. Elle se consacre à poursuivre ce travail pour développer des traitements plus efficaces pour tous les types d'EB.

« L’un des symptômes les plus inquiétants chez les personnes atteintes d’EB est la démangeaison. À l’heure actuelle, nous en savons peu sur les causes de cette démangeaison et encore moins sur la façon de la traiter. Nous sommes ravis de recevoir un financement DEBRA pour travailler sur la démangeaison. Nous allons étudier les personnes atteintes d’une forme d’EB très prurigineuse appelée EB prurigineuse. Nous prévoyons également de réaliser un essai clinique sur des cellules de moelle osseuse administrées par voie intraveineuse qui, nous l’espérons, réduira les démangeaisons et améliorera l’état de la peau atteinte d’EB. »

Professeur John McGrath

Intitulé de la subvention : Évaluation de l’efficacité précoce des cellules stromales mésenchymateuses allogéniques administrées par voie intraveineuse sur les démangeaisons chez les adultes atteints d’épidermolyse bulleuse prurigineuse (PRUMEC – PRUSTEM).

Cette bourse de recherche est divisée en deux étapes : PRUMEC et PRUSTEM.
Étape 1 – PRUMEC Étude mécaniste cas-témoins du prurit (démangeaisons) chez les adultes atteints d’épidermolyse bulleuse prurigineuse dystrophique.
Stade 2 – PRUSTEM – Evaluation de l’efficacité précoce de cellules stromales mésenchymateuses allogéniques administrées par voie intraveineuse sur les démangeaisons chez les adultes atteints d’épidermolyse bulleuse prurigineuse.

Abstract
Cette recherche porte sur les démangeaisons dans l'épidermolyse bulleuse (EB). Nous savons que les démangeaisons sont un symptôme courant et pénible, et qu'un meilleur contrôle des démangeaisons est une priorité de recherche importante pour les personnes vivant avec l'EB. À l'heure actuelle, on ne comprend pas pourquoi la peau démange dans l'EB et nous savons que la plupart des traitements actuels ne sont pas particulièrement efficaces.
Des essais cliniques antérieurs d'une forme de thérapie cellulaire ont pris des cellules de moelle osseuse (cellules stromales mésenchymateuses, MSC) de donneurs sains non apparentés et les ont infusées via une veine chez des enfants et des adultes atteints d'EB dystrophique récessif ; ces essais ont été appelés EBSTEM et ADSTEM et ont montré que les cellules étaient sûres et que chez la plupart des gens, les infusions de cellules avaient des effets positifs sur la cicatrisation des plaies, les douleurs cutanées et les démangeaisons.

Ce projet étudiera les mécanismes sous-jacents et le traitement potentiel des démangeaisons dans l'EB sera divisé en deux étapes, PRUMEC et PRUSTEM.

Étape 1 – PRUMEC

Il s'agit d'une étude cas-témoin (un type d'étude observationnelle impliquant 2 groupes ou plus) qui vise à déterminer si les groupes ont des résultats différents après l'étude. Comme il s'agit d'une étude mécaniste, cela signifie que la recherche vise à comprendre les processus biologiques derrière le prurit (démangeaisons) et à identifier les cibles de traitement pour cela.
Comme cette recherche consiste à étudier les mécanismes sous-jacents du prurit, il y aura 3 groupes distincts :

1. 10 à 30 adultes atteints d'épidermolyse bulleuse prurigineuse dystrophique (DEB-P), qui auront des échantillons de peau et de sang prélevés et comparés à,
2. 10 à 30 adultes atteints du sous-type DEB non pruriginosa (DEB-NP), et
3. 10 à 30 volontaires sains comme groupes de contrôle.

Les patients recrutés seront appariés si possible, aussi étroitement que possible sur le plan clinique et logistique, en fonction de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, de la gravité de l'EB, de l'heure de la biopsie et du site de la biopsie. Des questionnaires ainsi que des échantillons de sang et de peau seront prélevés dans chaque groupe sur une période de 12 mois. Cela permettra une comparaison entre les groupes.

Étape 2 – PRUSTEM (essai de phase I/II)

Cette étape suivra l'achèvement du PRUMEC, où le sous-groupe de patients DEB-P inscrits recevra un médicament en fonction des résultats du PRUMEC. Les tests sanguins, les questionnaires et les biopsies seront répétés et réalisés comme ils l'étaient dans l'étude PRUMEC et comparés aux évaluations de base réalisées lors de la première étape.

Le médicament se présentera sous la forme d'une thérapie cellulaire où jusqu'à 10 adultes atteints d'EB prurigineux recevront chacun 3 perfusions de CSM. Ce travail mesurera la démangeaison à l'aide d'un système de notation détaillé appelé l'échelle de démangeaison de Louvain, qui a déjà été testé dans l'EB. La peau et le sang seront examinés après l'administration de la thérapie cellulaire pour déterminer comment les cellules pourraient fonctionner pour réduire les démangeaisons et les comparer aux résultats obtenus auparavant.

Les résultats seront également comparés au sang de 10 personnes atteintes de DEB-NP et de 10 sujets témoins non atteints d’EB issus de l’étude PRUMEC. Ces personnes ne recevront pas de thérapie cellulaire MSC, mais leurs échantillons seront utiles pour essayer de déterminer ce qui cause en premier lieu les démangeaisons très prurigineuses de l’EB.

L'objectif global de ce travail est d'améliorer la compréhension de (a) ce qui cause les démangeaisons dans l'EB pruriginosa (et potentiellement d'autres formes d'EB), (b) si les perfusions intraveineuses de CSM offrent un traitement utile pour les personnes atteintes d'EB pruriginosa et, (c ) comment fonctionnent les MSC pour réduire le prurit dans l'EB prurigineuse. On espère que les résultats combinés d'EBSTEM, d'ADSTEM et de PRUSTEM/PRUMEC définiront les avantages potentiels de cette forme de thérapie cellulaire pour les personnes atteintes de DEB (et potentiellement d'autres formes d'EB) et donneront une impulsion au développement de la thérapie cellulaire MSC dans le cadre des soins cliniques de routine pour DEB.

PRUMEC: Une étude mécaniste cas-témoins du prurit chez les adultes atteints d'épidermolyse bulleuse prurigineuse dystrophique.

Les démangeaisons sont l’un des problèmes les plus importants des personnes atteintes d’épidermolyse bulleuse (EB). Elles sont particulièrement fréquentes et sévères dans le sous-type dystrophique de l’EB (DEB). Au cours des deux dernières décennies, des recherches approfondies ont été menées sur les mécanismes des démangeaisons dans les affections cutanées les plus courantes, ce qui a permis d’améliorer notre compréhension et donc notre capacité à développer des traitements efficaces. Cependant, les démangeaisons dans l’EBD n’ont pas été étudiées dans la même mesure et, plus important encore, les traitements qui peuvent les réduire ou les arrêter efficacement ne sont pas disponibles pour ce groupe. Nous avons donc organisé une étude de recherche visant à découvrir les causes des démangeaisons dans le sous-type extrêmement prurigineux de l’EBD, connu sous le nom de pruriginose. Notre objectif ultime était d’identifier les voies que nous pouvons cibler et bloquer avec des médicaments, pour soulager les démangeaisons.

Pour cette étude, nous avons recruté des participants en trois groupes : des personnes atteintes de DEB pruriginosa (DEB-P), ainsi que deux groupes « témoins » de personnes atteintes de DEB sans démangeaisons cutanées et des personnes sans peau ni autres conditions médicales (volontaires sains, HV) . Les participants des groupes témoins ont été appariés aux participants DEB-P aussi étroitement que possible pour l'âge, le sexe et l'origine ethnique, pour que nous soyons sûrs que les différences observées entre les groupes au cours des expériences ne pouvaient pas avoir été causées par des différences dans l'un de ces paramètres entre les groupes. Chaque participant a effectué 2 à 3 visites de recherche avec nous. Au cours de ceux-ci, nous avons évalué la gravité et l'étendue de l'EB dans les deux groupes DEB à l'aide d'un score appelé EBDASI et avons demandé aux participants DEB de remplir un questionnaire sur l'impact de l'EB sur leur qualité de vie (QoL). Les participants au DEB-P ont également rempli deux échelles validées évaluant les aspects des démangeaisons, tels que la gravité, la fréquence et la durée, appelées échelle de Leuven Itch (LIS) et échelle 5D. Nous avons prélevé des échantillons de sang de tous les participants et des biopsies cutanées de participants qui étaient heureux que nous le fassions. Des tests de dépistage ont été effectués dans le sang pour mesurer les marqueurs de l'inflammation et s'assurer que les participants n'avaient pas d'autres problèmes susceptibles de provoquer des démangeaisons, tels que l'atopie, des anomalies de la fonction hépatique ou rénale. Des échantillons de peau des participants au DEB-P et au DEB-NP ont été prélevés à la fois sur des zones cutanées affectées (lésionnelles) et non affectées (non lésionnelles).

Nous avons ensuite effectué une série d'expériences sur le sang et la peau pour déterminer les niveaux d'expression des gènes et des protéines. Ces niveaux ont ensuite été comparés entre DEB-P et les deux groupes témoins.

Plusieurs conclusions ont été tirées sur la base des résultats.

Notamment, il est devenu clair au cours de l'étude que pour les personnes atteintes de DEB-P, les démangeaisons se limitent aux zones de peau affectées (rouges, boursouflées ou blessées). Il s'agit d'une observation fondamentale qui suggère qu'il n'y a pas de cause systémique aux démangeaisons, mais plutôt que les processus qui les provoquent sont limités à la peau, et plus particulièrement aux lésions cutanées.

Les marqueurs inflammatoires dans le sang suggèrent qu'il y a une inflammation plus sévère dans la peau DEB-P par rapport au DEB sans démangeaisons, comme nous pouvons également l'apprécier en regardant la peau à l'œil nu ou au microscope.

La gravité de la maladie et son impact sur la qualité de vie sont tous deux augmentés dans le DEB-P. Les démangeaisons sévères sont probablement la cause de ces découvertes, car elles affectent grandement le sommeil, la vie sociale et les activités quotidiennes des personnes, tandis que se gratter la peau provoque de nouvelles cloques et blessures.

Fait intéressant, l'intensité des démangeaisons était proportionnelle aux niveaux de marqueurs d'inflammation dans la circulation sanguine des individus DEB-P, suggérant une relation étroite entre les démangeaisons et l'inflammation cutanée. Cela implique que si nous nous concentrons sur l'étude de l'inflammation de la peau des personnes atteintes de DEB, cela nous aidera probablement à comprendre et donc à traiter les démangeaisons avec succès.

Passant à des découvertes plus spécifiques au niveau cellulaire et moléculaire, nos études dans le sang ont montré que de nombreux médiateurs de l'inflammation ne sont pas élevés dans la circulation sanguine de DEB-P par rapport aux témoins. Cela signifie que soit notre équipement n'est pas encore assez sensible pour détecter les différences qui s'y trouvent, soit que l'inflammation est limitée à la peau et ne déborde pas de manière significative dans la circulation. Conformément à cela, il n'y avait pas de différences significatives dans les niveaux d'expression des gènes dans le sang entre les groupes. Cependant, nos mesures globales de diverses protéines dans le sang suggèrent que les cellules sanguines appelées plaquettes, impliquées dans la formation de caillots sanguins, sont activées dans DEB-P par rapport aux deux témoins. Ce phénomène n'est cependant pas spécifique au DEB-P et a été décrit dans d'autres conditions où la peau est enflammée et démange.

Les résultats les plus importants de cette étude ont été dérivés de la comparaison de la peau affectée d'individus DEB-P avec de la peau non affectée prélevée dans des zones voisines chez ces mêmes individus, ainsi que des biopsies du même site prélevées sur DEB-NP et HV. Premièrement, l'expression des gènes et des protéines dans la peau non affectée et sans démangeaisons des personnes DEB-P était très similaire à celle de la peau saine de DEB-NP et HV. C'est lorsque nous avons comparé les lésions cutanées DEB-P avec la peau d'apparence normale de DEB-P, DEB-NP et HV que des différences ont été observées. En particulier, plusieurs voies liées au système immunitaire se sont avérées hyperactives dans les lésions DEB-P. Deux voies distinctes semblaient dominer la réponse du système immunitaire dans leur peau. Plusieurs molécules sont impliquées dans ces voies (appelées « cascades inflammatoires »), dont certaines peuvent être bloquées avec des médicaments de nouvelle génération et hautement ciblés appelés produits biologiques. Ces médicaments sont déjà utilisés pour l'eczéma et le psoriasis dans la pratique clinique et sont considérés comme raisonnablement sûrs. Traditionnellement, les produits biologiques ne faisaient pas partie du traitement de l'EB, mais les résultats de cette étude nous donnent de bonnes raisons de croire qu'ils pourraient être utiles pour réduire l'inflammation, et donc les démangeaisons, de la peau des personnes atteintes d'EB dystrophique. Dans la prochaine étape de nos recherches, nous prévoyons des essais cliniques où nous testerons certains de ces agents dans le DEB. Nous espérons produire des preuves qui nous permettront de mettre ces médicaments systématiquement à la disposition des personnes atteintes de DEB en milieu clinique. (D'après le rapport d'étape final de 2022.)