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Hickerson 2 (2019)

Délivrance d'oligonucléotides antisens à la couche basale par ultrasons

Résumé du projet

Étude de l'utilisation de l'échographie comme mécanisme d'administration d'une thérapie par épidermolyse bulleuse simplex

À propos de notre financement

Responsable de la recherche Dr Robyn Hickerson, Dr Michael Conneely et professeur Irwin McLean
Institution Division de la chimie biologique et de la découverte de médicaments, École des sciences de la vie, Université de Dundee
Types d'EB EBS
Participation du patient N/D
Montant du financement £8,500
Durée du projet 1 an
Date de début Q3 2018
Date de fin Q2 2019

Détails du projet

L'épidermolyse bulleuse simple (EBS) est causée par des défauts KRT5 et le KRT14; deux gènes qui codent pour les protéines kératines 5 et 14, qui sont essentielles à l'intégrité de la structure cutanée. Tout le monde porte deux copies de ces gènes, l'une héritée de sa mère, l'autre de son père. Une mutation ou un défaut de l'ADN dans une seule des deux copies est suffisant pour provoquer l'EBS. La production de protéines à la surface de la peau, par exemple la kératine 14 à partir du KRT14 gène, est médiée par une molécule appelée KRT14 l'ARN messager et ce projet vise à cibler ce messager pour empêcher la fabrication de la mauvaise protéine.

Des molécules appelées oligonucléotides antisens (ASO) peuvent être conçues pour se lier à et favoriser la destruction d'ARN messagers spécifiques. Ce sont des molécules synthétiques de créateurs. En raison de leur mode de fonctionnement, ils peuvent fournir une thérapie qui peut arrêter le processus pathologique de l'EBS, en empêchant le messager de fabriquer le mauvais type de protéine. À Dundee, l'équipe poursuit une approche qui utilise des ASO pour arrêter les KRT14 ARN messager

En collaboration avec WAVE Lifesciences (une société pharmaceutique basée à Boston, aux États-Unis), l'équipe a pu identifier plusieurs ASO capables de détruire spécifiquement le système défectueux. KRT14 ARN messager dans les cellules cutanées humaines cultivées en laboratoire. Ils ont également traité la peau humaine (peau usée après une intervention chirurgicale) avec ces ASO ; cependant, ils n'ont pas eu autant de succès dans le modèle de peau jusqu'à présent, probablement en raison de la difficulté à pénétrer la couche protectrice externe de la peau. L'équipe propose d'utiliser certaines fréquences ultrasonores (et combinaisons de fréquences) pour délivrer des ASO à la région de la peau qui produit KRT14 l'ARN messager pour étudier cela en tant que mécanisme de livraison dans leur modèle de peau. L'espoir est que cette approche fera avancer la recherche vers le développement d'une thérapie ASO et éventuellement vers la compréhension de la biologie cutanée dans l'EBS.

Dre Robyn Hickerson

Un portrait de Robyn Hickerson, souriant à la caméra

Les recherches principales de Robyn Hickerson portent sur la découverte de médicaments pour les maladies génétiques rares de la peau. Un volet majeur de ce programme est axé sur les thérapies à base d'acides nucléiques - en particulier le développement de stratégies pour fournir ces thérapies potentielles. Son équipe a développé des solutions novatrices et à la pointe de la technologie ex vivo modèles de peau humaine requis pour l'évaluation de l'administration et de l'efficacité. Avec des programmes principalement axés sur les thérapies antisens grâce à un partenariat avec WAVE Life Sciences, l'objectif principal est d'apporter ces molécules à la clinique dans les prochaines années.

En plus des thérapies à base d'acide nucléique, le Dr Hickerson s'intéresse également au développement de petites molécules pour traiter les maladies génétiques de la peau. À cette fin, son équipe est engagée dans trois projets de collaboration avec l'Unité de découverte de médicaments et le Centre national de dépistage phénotypique, tous deux au sein de l'Université.

Professeur Irwin McLean

Un portrait d'Irwin McLean, portant une chemise bleu marine et souriant à la caméra

Irwin McLean est professeur de génétique humaine à l'Université de Dundee. Son groupe de recherche a identifié les gènes responsables de plus de 20 maladies humaines, y compris un certain nombre de maladies des kératines et des protéines structurelles épithéliales associées. En particulier, il s'intéresse depuis longtemps à la génétique des troubles de la fragilité cutanée tels que l'épidermolyse bulleuse simple (EBS) et au développement d'une thérapie pour celle-ci et les troubles de la kératine étroitement liés. En reconnaissance de ses recherches, Irwin a remporté ou reçu de nombreux prix et récompenses mondiaux prestigieux. Il donne des conférences à travers le monde et a reçu la médaille Buchannan de la Royal Society pour ses contributions distinguées aux sciences médicales en 2015.

En 2015, le laboratoire d'Irwin a déménagé à la Division de chimie biologique et de découverte de médicaments, Collège des sciences de la vie, Université de Dundee, en raison de ses interactions étroites avec l'unité de découverte de médicaments dans le développement d'une thérapie pour les maladies de la peau. Irwin entretient également des liens étroits avec le National Health Service et occupe des postes de consultant clinicien honoraire du NHS en génétique humaine et en dermatologie. Il a été élu membre de la Royal Society of Edinburgh (2005), membre de l'Académie des sciences médicales (2009) et membre de la Royal Society (2014). Irwin travaille en étroite collaboration avec les organisations de défense des patients DEBRA, PC Project et d'autres pour fournir un soutien aux patients, un diagnostic moléculaire et des registres de sujets génétiquement définis afin de permettre des essais cliniques de nouveaux médicaments génétiques.

Dr Michael Conneely

Portrait de Michael Conneely, vêtu d'un manteau orange, souriant à la caméra. En arrière-plan, on peut voir les formations rocheuses de la Chaussée des Géants.

Michael Conneely a obtenu son doctorat en physique de l'Université de Dundee, où il s'est concentré sur l'application des ultrasons pour l'administration de thérapies dans tout le corps. Au cours des trois dernières années, il a travaillé au sein de l'équipe Hickerson pour développer des technologies de pointe ex vivo modèles de peau à utiliser dans l'évaluation de l'administration et de l'efficacité de composés thérapeutiques. L'aspect le plus récent de ce travail implique une collaboration avec le Centre national de dépistage phénotypique, une installation de classe mondiale utilisant les dernières plateformes robotiques et automatisées, pour concevoir un système de culture de peau multipuits à utiliser dans le dépistage à haut contenu (HCS) applications.

Le Dr Conneely est également engagé dans plusieurs autres activités, notamment : l'adaptation de nouvelles techniques d'histologie pour une utilisation avec les tissus cutanés, permettant de nouvelles façons d'étudier la structure de la peau et les réponses aux stimuli ; et travailler à l'amélioration du confort des patients dans leur vie quotidienne en coordonnant une collaboration avec des collègues de la physique et de l'ingénierie en examinant la faisabilité et la conception de chaussures refroidissantes.