Cellules du système immunitaire et plaies RDEB (2022)

Covid a sévèrement interrompu ce projet, les chercheurs ont donc développé une approche expérimentale alternative pour répondre aux questions de recherche initiales. Ils rapportent des progrès significatifs dans la compréhension de la façon dont le système immunitaire est impliqué dans la fonction cutanée et pensent que les résultats qu'ils ont publiés dans les articles de recherche suivants seront bénéfiques pour les patients atteints de RDEB :

• La cible épidermique mammalienne du complexe 2 de la rapamycine contrôle la synthèse des lipides et le traitement de la filaggrine dans la formation de la barrière épidermique – Journal of Allergy and Clinical Immunology 
• Le métabolisme de la glutamine contrôle la réversibilité du destin des cellules souches et leur maintien à long terme dans le follicule pileux – Métabolisme cellulaire
• Régulation de la réponse de cicatrisation des plaies au cours du vieillissement – ​​Journal of Investigative Dermatology
• Le métabolisme mitochondrial coordonne les processus de réparation spécifiques aux stades dans les macrophages lors de la cicatrisation des plaies – Métabolisme cellulaire
• Rôle de la cascade de signalisation mTOR dans la morphogenèse épidermique et la formation de la barrière cutanée 

Chercheur principal :

Sabine Eming: Professeur et médecin principal au Département de dermatologie de l'Université de Cologne, dirige un programme de travail sur les dommages et la réparation des tissus qui englobe la gamme allant de l'analyse structure-fonction de base, à travers des modèles in vivo, à la maladie humaine. Son groupe souhaite comprendre comment la peau détecte les lésions tissulaires et comment ces événements se traduisent par une réponse régénérative, la formation de cicatrices ou une maladie. L'un des objectifs du groupe est de disséquer l'interaction entre la capacité de régénération spécifique des tissus et la réponse immunitaire. Elle est chercheuse principale de plusieurs projets de recherche et essais cliniques financés par des tiers, démêlant la pathologie des plaies dans différentes maladies sous-jacentes et traduisant ces connaissances pour améliorer les soins des plaies chez les patients. Elle coordonnera le projet et l'interaction avec les partenaires collaborateurs à Fribourg. Elle sera responsable de la réalisation réussie du projet, guidera le doctorant dans la conception expérimentale, l'évaluation scientifique des résultats, la rédaction du manuscrit et la traduction.

Co-chercheurs :

Dimitra Kiritsi: Dermatologue consultant et chef de groupe junior, a travaillé pendant 9 ans en tant que médecin-chercheur au Département de dermatologie et au EB-Center Freiburg. Elle est intégrée dans le diagnostic, la prise en charge et la prise en charge multidisciplinaire des patients atteints d'EB. Ses recherches portent sur les mécanismes pathogéniques et le développement de nouvelles approches thérapeutiques pour les troubles cutanés héréditaires, en particulier l'EB et le mosaïcisme cutané. Elle possède une expérience considérable en tant que co-principale et investigatrice d'essais dans 11 essais cliniques sur les troubles bulleux (auto-immuns et EB). Elle est actuellement responsable du laboratoire d'immunofluorescence, de l'« unité d'essais cliniques pour les peaux fragiles » et de l'unité de soins des plaies du service de dermatologie de Fribourg. Elle fournira le matériel patient et les informations respectives requises pour les études proposées, et contribuera à l'analyse des résultats après la conclusion de l'étude et la rédaction des articles respectifs.

Alexandre Nyström: est chef de groupe au département de dermatologie du centre médical de l'université de Fribourg. Il possède une vaste expérience des modèles précliniques de RDEB et partagera son expérience pratique des études de cicatrisation des plaies.

« Dans cette étude, nous comprendrons mieux la cicatrisation altérée des plaies chez les patients atteints d'EBDR et comment les complications néfastes ultérieures peuvent être diagnostiquées précocement et évitées. »

Pr Dr Sabine Eming

Titre de la subvention : Exploration de l'immunité innée dans les complications de la cicatrisation des plaies chez les patients atteints d'EBDR

Dans cette proposition, notre principal intérêt est d'identifier les cibles moléculaires jouant un rôle causal dans les complications de la cicatrisation des plaies (cicatrices excessives et carcinogenèse) chez les patients atteints d'EBDR et de rapporter les connaissances acquises au patient pour améliorer le traitement local des plaies et la progression de la maladie.

Les cellules du système immunitaire font partie intégrante de la capacité innée du corps à restaurer la fonction tissulaire après une blessure. Après la plupart des types de lésions tissulaires, y compris les cloques chez les patients EB, des cellules immunitaires spécifiques, en particulier les monocytes/macrophages, jouent deux rôles clés : répondre rapidement aux modèles moléculaires associés aux pathogènes et aux dommages et, par la suite, aider à réparer les lésions tissulaires.

Ce processus nécessite que les macrophages adoptent initialement un phénotype pro-inflammatoire, puis plus tard, lorsque le danger immédiat est passé, pour acquérir un phénotype anti-inflammatoire pour favoriser la résolution et la réparation.

Il est maintenant clair que la dynamique étroitement contrôlée entre ce phénotype d'activation pro-inflammatoire et de résolution dans les macrophages est fondamentale pour une réponse de guérison efficace. Nous proposons de découvrir le rôle des macrophages dans la cicatrisation des plaies chez les patients RDEB et d'identifier des stratégies pour normaliser les fonctions des macrophages dans les plaies des patients RDEB.

Les macrophages sont également intégralement liés à la formation du cancer et, d'un point de vue mécanique, ils sont susceptibles d'être placés à l'interface entre une plaie mal cicatrisée associée au RDEB et la transformation progressive de la plaie en carcinome. Nous croyons fermement qu'en déchiffrant les mécanismes fondamentaux qui sous-tendent la manière dont les cellules immunitaires altèrent la cicatrisation des plaies chez les patients atteints d'EBDR, non seulement cela fera progresser le développement de nouveaux composés thérapeutiques locaux qui accélèrent la fermeture des plaies (par exemple, des pansements qui atténuent l'inflammation chronique), mais pourrait également aider à développer des diagnostics des outils pour surveiller quand une plaie mal cicatrisée devient maligne.

Des expériences ont été lancées comme indiqué dans le plan de projet initial. De plus, en parallèle des expérimentations proposées dans le plan de travail initial du projet, le laboratoire du demandeur a fait des progrès significatifs dans la compréhension de l'impact du système immunitaire sur le maintien de la fonction barrière cutanée épidermique, dans des projets connexes et en cours dans le groupe du demandeur . Nous pensons que ces découvertes contribueront au principe de compréhension de l'impact de l'immunité innée sur les complications de la cicatrisation des plaies chez les patients RDEB, et que les patients RDEB bénéficieront de ces découvertes. Nous voyons là une opportunité de recherche innovante au profit des patients RDEB. (D'après le rapport d'étape de 2019.)

Les expériences ont été lancées comme indiqué dans le plan de projet original. Il y a eu initialement quelques retards dans la génération d'un modèle génétique spécifique, que nous avions considéré comme résolu au début de 2020. Cependant, de manière inattendue au début de 2020, la vie universitaire et les laboratoires expérimentaux ont été fermés en raison des restrictions pandémiques COVID-19 de l'Université. En 2020 et 2021, la vie universitaire s'est partiellement arrêtée. Les installations et les laboratoires ne pouvaient pas être utilisés comme prévu et les échanges et discours scientifiques étaient sévèrement restreints. Les conséquences de ces limitations, au niveau du campus mais aussi à l'échelle mondiale (retard dans la commande et la livraison des ressources du laboratoire, pénurie de personnel pour cause de maladie), ne sont pas encore entièrement surmontées. Dans l'ensemble, la limitation de la pandémie a gravement affecté notre travail et le plan initial du projet. Par conséquent, comme indiqué dans le rapport intermédiaire du 25 décembre 2019, le demandeur a développé une approche expérimentale alternative qui devrait compléter le plan de travail initial du projet et répondre aux questions de recherche initiales du projet. Le laboratoire du candidat a réalisé des progrès significatifs dans la compréhension de l'impact du système immunitaire sur le maintien de la fonction de barrière cutanée épidermique, dans des projets connexes et en cours dans le groupe du candidat. Nous pensons que ces découvertes contribueront au principe de compréhension de l'impact de l'immunité de type 2 sur les complications de la cicatrisation des plaies chez les patients RDEB, et que les patients RDEB bénéficieront de ces découvertes. Nous voyons là une opportunité de recherche innovante au profit des patients RDEB. (D'après le rapport d'étape final de 2022.)