Implication du système immunitaire dans le RDEB (2023)

Cette recherche a révélé que les cellules cutanées RDEB présentent déjà des changements qui permettraient au cancer de se développer et de se propager avant l’apparition d’un cancer de la peau visible. Un traitement précoce visant à réduire ces changements peut empêcher l’apparition du cancer de la peau ou le ralentir.
Les symptômes du RDEB provoqués par le processus naturel d'inflammation de la peau peuvent être soulagés par des médicaments anti-inflammatoires qui réduisent des substances spécifiques présentes dans la peau, en particulier celle appelée interleukine-1.

Les résultats de cette recherche ont été publiés en septembre 2023. Un article sur le résultats pour le grand public est également disponible.

Chercheur principal: Dr Yanling Liao, professeur adjoint de pédiatrie.

Le Dr Yanling Liao a obtenu son baccalauréat ès sciences en biologie à l'Université de Xiamen, en République populaire de Chine, et son doctorat au département de biochimie de l'Albert Einstein College of Medicine, à New York, en étudiant le mécanisme de régulation transcriptionnelle de l'ARN. Elle a fait sa formation postdoctorale dans le laboratoire du Dr Helen Blau au Département d'immunologie et de microbiologie de la Stanford University School of Medicine, en Californie, et a ensuite rejoint le laboratoire du Dr Mitchell Cairo au Département de pédiatrie, Columbia University Medical Center, New York. Le Dr Liao est devenue professeure adjointe de recherche en pédiatrie en 2011 et professeure adjointe de pédiatrie en 2014 au New York Medical College, où ses principales recherches ont porté sur le développement préclinique de thérapies à base de cellules souches et de protéines pour le RDEB.

Co-chercheur : Professeur Mitchell Cairo, directeur associé du département de pédiatrie et professeur de pédiatrie, médecine, pathologie, microbiologie, immunologie, biologie cellulaire et anatomie au NYMC.

Le professeur Mitchell Cairo est actuellement président associé et professeur (titulaire) du département de pédiatrie du New York Medical College (NYMC). Ses autres postes de direction actuels incluent celui de chef de la division d'hématologie pédiatrique, d'oncologie et de greffe de cellules souches, de directeur de programme du programme BMT adulte et pédiatrique, de directeur du Childhood and Adolescent Cancer and Blood Disease Center, de directeur médical et scientifique du Laboratoire d'ingénierie cellulaire et tissulaire GMP au Westchester Medical Center (WMC), directeur médical du programme d'hématothérapie WMC et président du programme de cancer adulte et pédiatrique WMC. Les nominations académiques supplémentaires du Dr Cairo incluent le poste de professeur de médecine, de pathologie, de microbiologie et d'immunologie et de biologie cellulaire et d'anatomie et de santé publique à NYMC.

"Il a été bien reconnu que l'inflammation chronique et la fibrose contribuent au développement du carcinome épidermoïde chez les patients atteints de RDEB. La réponse inflammatoire, qui est un système de défense naturel de notre corps, est censée être résolue après avoir défendu une infection et/ou une blessure, mais elle n'est pas résolue chez les patients atteints d'EBDR. Au lieu de cela, il évolue vers une maladie chronique indésirable chez ces patients. Ainsi, nos investigations nous aideront à identifier comment les cellules immunitaires de la peau changent avec le temps en réponse aux changements du microenvironnement dermique. Cette recherche nous aidera à comprendre le mécanisme de l'inflammation chronique et à identifier de nouvelles cibles pour le traitement ou la prévention de l'inflammation chronique et de la fibrose chez les patients atteints d'EBDR."

Docteur Yanling Liao

Titre de la subvention : Identification des mécanismes immunitaires innés et adaptatifs associés à la fibrose dans des modèles animaux de RDEB

Il existe deux types d'inflammation, la première est à médiation microbienne (par exemple la présence de bactéries), et l'autre est en l'absence d'organismes microbiens, également appelée inflammation stérile. Une caractéristique déterminante de l'inflammation stérile est qu'elle peut souvent entraîner un processus inflammatoire chronique et une fibrose. Sur la base de nos études précliniques préliminaires, il est possible que les patients atteints d'EBDR puissent naître avec une inflammation stérile et être en outre confondus par une inflammation à médiation microbienne en raison du manque de collagène 7. Cela remet en question les défis systémiques associés à l'EB - bien plus qu'un simple problème de peau et de muqueuse. L'inflammation continue et non résolue conduit alors à un problème chronique, la fibrose et peut finalement être liée au développement d'un carcinome épidermoïde. Il est donc essentiel de comprendre les mécanismes de ce processus inflammatoire précoce. Les études proposées impliqueront un modèle RDEB dépourvu de COL7A1 pour déterminer quels types de cellules immunitaires infiltrent la peau dans des conditions stériles.

Le groupe examinera également quels signaux moléculaires induisent leur infiltration, comment ils interagissent entre eux et avec le microenvironnement cutané. Sur la base de ces résultats, ils étudieront si les signaux moléculaires peuvent être arrêtés ou ralentis pour supprimer le développement de l'inflammation chronique et de la fibrose.
Il a été démontré que les éléments des deux types de réponse immunitaire (innée et adaptative) jouent un rôle important dans le déclenchement de la fibrose dans de nombreux systèmes organiques tels que les poumons et le foie. Cependant, leur rôle dans l'inflammation chronique et la fibrose dans le RDEB reste mal compris.
Les études proposées étudieront la séquence des réponses immunitaires et leur corrélation avec la transduction de signalisation dans la peau pour comprendre la progression et l'altération de la réponse immunitaire.
On espère qu'en déterminant les voies de signalisation, ce travail révélera les mécanismes en corrélation avec l'inflammation et la fibrose, identifiera des cibles potentielles pour une intervention précoce et le développement de thérapies immunitaires nouvelles et plus efficaces dans le RDEB.

L'inflammation est le système de défense naturel du corps contre les infections et/ou les blessures. Cependant, de nombreuses études démontrent que les carcinomes épidermoïdes cutanés chez les patients atteints d'EBDR apparaissent sur des sites d'inflammation chronique persistante. La peau des patients atteints d'EBDR est associée à des lésions induites par un traumatisme ainsi qu'à une colonisation microbienne. La manière dont les réponses inflammatoires évoluent vers une maladie chronique indésirable chez les patients atteints d'EBDR n'est pas clairement élucidée. Dans cette étude, nous avons constaté que, même avant l'apparition des tumeurs, les cellules dermiques présentent déjà des caractéristiques qui favorisent la croissance tumorale et les métastases, similaires à celles observées dans la peau en croissance tumorale. Ces caractéristiques comprennent une utilisation altérée de l'énergie (métabolisme anaérobie), des cellules épidermiques prolifératives, une prolifération et une activation accrues des cellules immunitaires, une activation des fibroblastes, une angiogenèse améliorée, etc. Nos données ont montré que cette niche dermique RDEB soutenant la tumeur (microenvironnement dermique) a été établie avant le début de la transformation tumorale et suggèrent qu'une intervention précoce pour moduler ce microenvironnement dermique est nécessaire pour les personnes atteintes de RDEB, afin de retarder ou de prévenir éventuellement le développement de la tumeur.

Nous avons également mesuré différents médiateurs de l'inflammation dans la peau et identifié l'interleukine 1 (IL-1α) comme un facteur majeur (cytokine) qui a initié les réponses inflammatoires dès la naissance et a maintenu l'inflammation chronique avec d'autres cytokines inflammatoires (telles que l'IL-6 et le TNF). Nous avons également validé les effets de l'IL-1α sur la modification des phénotypes des fibroblastes RDEB. Nos études suggèrent que l'inhibition de l'IL-1α, ou en combinaison avec des inhibiteurs contre d'autres cytokines apparues à un moment ultérieur à l'IL-1α, peut servir de thérapie anti-inflammatoire efficace. Les résultats de cette recherche ont été publiés en ligne.

Notre étude vise à comprendre le mécanisme de l'inflammation dans les modèles murins RDEB. Nous avons examiné les gènes exprimés dans des types de cellules individuels (tels que les cellules épidermiques, les cellules dermiques, les cellules immunitaires, les cellules nerveuses et les cellules vasculaires de la peau) chez les souris RDEB et les avons comparés à ceux des souris saines. Nous avons constaté que toutes les cellules ont subi un changement métabolique vers la glycolyse aérobie, en réponse à l'environnement cutané hypoxique (moins d'oxygène). L'amélioration de la glycolyse est une caractéristique importante des cellules cancéreuses et une cible pour la thérapie du cancer. Nous postulons que la signalisation et la glycolyse induites par l'hypoxie pourraient également être la cible d'une intervention thérapeutique dans le RDEB. Nous avons également trouvé une expression génétique ou des populations cellulaires uniques dans le RDEB qui sont liées au développement pathologique du RDEB. Sur la base de l'expression accrue de plusieurs facteurs qui se trouvent dans la boucle de rétroaction négative, nous pouvons imaginer que la peau RDEB essaie de compenser les dommages tissulaires en créant un environnement immunosuppresseur pour favoriser la cicatrisation des plaies.

Cependant, cela se fait au prix d'une diminution de la fonction des lymphocytes T (comme le démontre l'augmentation de l'expression de PD-1 sur les lymphocytes T, qui est un mécanisme d'évasion tumorale) et d'un risque accru de développement de cancer. D'un autre côté, cela ouvre une option pour le blocage de PD-1 pour revigorer la fonction des lymphocytes T dans l'EBDR. Il y a également eu l'activation de différentes voies de signalisation en réponse à l'inflammation. Nous essayons d'identifier les facteurs qui interviennent dans chaque voie et à quel moment les facteurs apparaissent et/ou disparaissent. Cela nous fournira des cibles pour une intervention thérapeutique. Jusqu'à présent, l'un des facteurs prometteurs qui peut être une cible thérapeutique est l'interleukine (IL)-1a, dont le niveau était significativement plus élevé que tous les autres facteurs inflammatoires chez le nouveau-né et a continué d'augmenter avec l'âge. Il s'agit probablement d'un signal de danger dans l'EBDR au début qui active toutes les cascades inflammatoires suivantes. L'autre signal de danger pourrait être un facteur immunitaire appelé 3 complet (C3). Ce facteur a été identifié dans le liquide vésiculaire des souris RDEB nouveau-nées et était fortement exprimé dans une population particulière de fibroblastes (cellules dermiques) qui partage des propriétés similaires à celles que l'on trouverait dans les fibroblastes associés au cancer.

Nos études futures détermineront les effets du blocage de l'IL1a et du C3 sur la suppression de l'inflammation dans le RDEB. (Extrait du rapport d'étape de 2022.)