Amélioration du traitement des ampoules pour EBS

Au cours de la première année de ce projet, les chercheurs ont cultivé des cellules cutanées de personnes atteintes du syndrome d'EBS et modifié des cellules cutanées qui se développent déjà bien en laboratoire pour les faire se comporter comme des cellules de personnes atteintes du syndrome d'EBS. Ils ont utilisé ces cellules pour modéliser la cicatrisation des plaies en observant le temps qu'il leur faut pour refermer une égratignure dans une couche de cellules en croissance. Les premières études ont identifié des différences entre les cellules EBS et les cellules normales et la prochaine étape du projet permettra de voir si les traitements peuvent inverser ces différences et améliorer les performances de ces cellules dans le modèle de cicatrisation des plaies.

Les chercheurs ont présenté leur projet comme un mon affiche « La vie de la Terre en une année – passé, présent et futur » en Avril 2024.

Chercheur principal :

Le professeur John Connelly est un spécialiste de la mécanobiologie cutanée et de la mécano-détection cellulaire. Son laboratoire utilise une gamme de modèles in vitro pour décortiquer les mécanismes par lesquels les cellules cutanées détectent et répondent aux signaux mécaniques et le rôle de ces signaux dans la santé et les maladies de la peau.

Co-chercheurs :

Le professeur David Kelsall est un expert en maladies génétiques de la peau chez l'homme. Son laboratoire utilise des méthodes de génomique et de biologie cellulaire pour étudier la pathogénèse des maladies de la peau chez l'homme.
Le professeur Julien Gautrot est un expert en biomatériaux et son laboratoire développe de nouveaux matériaux pour l'administration de cellules et de gènes. Il est également expert en technologie d'organes sur puce et son équipe a conçu de nouveaux systèmes pour la modélisation de la peau et l'actionnement mécanique.

Collaboration:

Professeur Adrian Heagerty, Université de Birmingham.

« Ces études constitueront la première étape du développement d’une nouvelle approche de traitement de l’EBS et jetteront les bases de la traduction de ces thérapies en bénéfices pour les patients. »

– Professeur John Connelly

Titre de la subvention : Cibler la régulation des gènes épigénétiques dans l'épidermolyse bulleuse simple

L'épidermolyse bulleuse simple (EBS) est une maladie génétique rare de la peau causée par des mutations de la kératine dans l'épiderme et, dès la naissance, se traduit par une peau fragile sujette à des cloques douloureuses. Il n'existe actuellement aucun remède pour l'EBS, et de nouvelles thérapies pour modifier la gravité de la maladie ont le potentiel d'apporter des avantages majeurs et d'améliorer la qualité de vie des enfants et des familles souffrant de cette maladie. Des études récentes de notre laboratoire ont identifié des changements distincts et dans les noyaux des cellules avec des mutations de la kératine, ce qui nous amène à émettre l'hypothèse que la structure nucléaire et l'organisation de l'ADN contribuent aux symptômes et à la gravité de l'EBS. De plus, nous proposons que l'utilisation de composés existants connus sous le nom d '« inhibiteurs épigénétiques », qui régulent l'emballage de l'ADN dans le noyau, ont le potentiel de corriger la structure nucléaire des kératinocytes EBS et d'améliorer la réparation des cloques. Ce projet vise donc à caractériser les changements au niveau moléculaire dans l'organisation nucléaire causés par les mutations EBS et à effectuer des tests initiaux sur un panel sélectionné d'inhibiteurs épigénétiques pour voir s'ils peuvent améliorer la cicatrisation des plaies et la résolution des cloques en laboratoire. Ces études constitueront la première étape du développement d'une nouvelle approche du traitement de l'EBS et jetteront les bases de la traduction de ces thérapies en bénéfices pour le patient. Les prochaines étapes suivant cette étude consisteront à sélectionner les médicaments les plus efficaces et à les poursuivre pour d'autres tests et essais cliniques.

L'objectif général de ce projet est de comprendre comment l'épidermolyse bulleuse simplex (EBS) influence l'expression des gènes dans les kératinocytes et d'explorer si une classe particulière de médicaments connus sous le nom d'« inhibiteurs épigénétiques » pourrait aider à corriger l'expression des gènes et favoriser la cicatrisation des cloques dans l'EBS. Les objectifs spécifiques du projet sont d'abord de caractériser comment la régulation des gènes est altérée dans les cellules EBS et de déterminer le rôle des facteurs épigénétiques, qui font référence à la manière dont l'ADN est conditionné à l'intérieur du noyau. Nous prévoyons ensuite d'étudier comment le traitement avec un panel de différents inhibiteurs épigénétiques affecte la cicatrisation des plaies et la structure tissulaire 3D en utilisant nos modèles de peau conçus en laboratoire.

Au cours de la première année du projet, nous nous sommes concentrés sur la mise en place d'outils clés et l'optimisation des protocoles expérimentaux pour mener à bien ces études. Ce travail comprenait l'ingénierie de nouvelles lignées de kératinocytes avec deux mutations de kératine différentes, connues pour provoquer l'EBS, et leurs témoins génétiquement correspondants. Nous avons maintenant confirmé que ces cellules expriment des niveaux similaires de kératines mutantes et normales et que l'introduction de la kératine mutante induit la formation d'agrégats de kératine, comme cela est observé dans la peau des patients et les cellules en culture. Nous avons également obtenu de nouvelles lignées cellulaires dérivées de patients avec des mutations correspondantes et optimisé leurs conditions de culture, et nous avons mis en place des tests pour analyser la fermeture des plaies par éraflure et des modèles de culture 3D utilisant toutes ces cellules.

Nous avons récemment commencé à caractériser les effets des mutations de la kératine dans les lignées génétiquement modifiées sur les facteurs épigénétiques des kératinocytes. Les premières études indiquent que les mutations EBS provoquent plusieurs changements notables dans la structure et l'organisation du noyau des kératinocytes. Ces résultats ont contribué de manière significative au premier objectif du projet, à savoir caractériser l'état épigénétique des kératinocytes EBS. Grâce aux conditions de culture optimisées et aux tests mentionnés ci-dessus, nous sommes désormais bien placés pour étudier l'impact de ces changements épigénétiques sur la fonction cellulaire et tissulaire et déterminer s'ils peuvent être modifiés par des inhibiteurs épigénétiques pour améliorer la cicatrisation des plaies lors de la prochaine étape du projet. (Extrait du rapport d'avancement de 2024.)