Brunton 1 (2018)

Le syndrome de Kindler (KS), du nom du médecin qui l'a décrit pour la première fois, est un type d'épidermolyse bulleuse (EB) dans lequel la peau est fragile, sensible à la lumière et présente des cloques en réponse à un traumatisme. À mesure que la personne vieillit, sa peau devient fine, la rendant vulnérable aux dommages. Les patients atteints de SK sont également plus susceptibles de développer un type de cancer de la peau appelé carcinome épidermoïde. Le SK est causé par l'hérédité d'un défaut dans un gène appelé GENRE1 (ou FERMT1) qui contrôle normalement la production d'une protéine : Kindlin-1. Cette protéine particulière est importante dans les processus de division cellulaire (appelée mitose) et de croissance des cellules de la peau. Le gène défectueux produira une protéine Kindlin-1 qui ne fonctionnera pas correctement, contribuant ainsi à rendre la peau fine et fragile. Cependant, la manière dont Kindlin-1 contribue à ces processus au niveau moléculaire n’est pas encore entièrement comprise. 

Il est entendu que Kindlin-1 est une protéine « adaptatrice », ce qui signifie qu'elle fonctionne en se liant à d'autres protéines de la cellule. Ce projet visait à comprendre comment Kindlin-1 interagit avec d'autres protéines impliquées dans la division cellulaire. Le groupe dispose de techniques disponibles dans son laboratoire qui lui ont permis d'identifier quelles protéines interagissent entre elles et également à quel endroit de la cellule les interactions ont lieu.

Les cellules cutanées normales ont été comparées à celles de personnes atteintes de SK afin de mieux comprendre les étapes de la division cellulaire qui ne fonctionnent pas correctement dans la peau SK. Travailler à accroître notre compréhension du fonctionnement de Kindlin-1 contribue à notre capacité à concevoir des moyens de traiter cette maladie.

Les premières observations ont montré que le manque de Kindlin-1 réduisait le nombre de cellules capables de se diviser (mitose) et donc de se multiplier, ce qui pourrait expliquer la peau fine (atrophique) observée chez les patients atteints de SK. Une enquête plus approfondie sur le processus de division cellulaire a révélé que Kindlin-1 contrôle la stabilité des microtubules. Les microtubules participent au maintien de la structure de la cellule et constituent le composant majeur du « fuseau » mitotique. Ils sont nécessaires pour séparer les chromosomes pendant la mitose, ce qui permet aux cellules de se diviser correctement et avec succès. Le fuseau mitotique avait plus de chance d’être mal orienté et instable dans les cellules dépourvues de Kindlin-1. Kindlin-1 est important car il contribue à assurer la stabilité en se liant aux microtubules, essentiels au maintien de la structure de la cellule et de la division cellulaire. Dans le SK, où la peau d'un patient ne contient pas de Kindlin-1, la division cellulaire est réduite, ce qui, comme nous le savons maintenant, peut entraîner une peau fine ou atrophique.

Pour mieux comprendre à quelles autres protéines Kindlin-1 se lie pendant la division cellulaire ; l’équipe a procédé à une analyse complète. Après avoir identifié les partenaires de liaison de Kindlin-1, ils ont établi que Kindlin-1 se lie à un régulateur clé de la progression du cycle cellulaire appelé CDK. CDK contrôle le transit des cellules à travers le cycle cellulaire, qui est le processus par lequel les cellules se divisent.

Ils ont également découvert que les cellules de la peau des patients atteints de SK sont plus sensibles aux dommages causés par les ultraviolets (UV). L'irradiation UV (lumière du soleil) endommage l'ADN et entraîne la mort des cellules. Kindlin-1 est capable de protéger les cellules de ces dommages. Les patients atteints du SK présentent une photosensibilité accrue, ce qui signifie qu'ils sont plus sensibles à la lumière UV. On pense que Kindlin-1 protège la peau des dommages causés par les UV en activant les voies de survie des cellules. Ces voies de survie sont une série de protéines liées au sein des cellules et leur activité envoie des signaux de survie aux cellules. L'équipe a identifié une de ces protéines appelée ERK, impliquée dans cette voie de survie où l'activité est régulée par Kindlin-1. 

Alors que l’équipe en a appris davantage sur les processus cellulaires impliqués dans le SK, elle doit maintenant déterminer si et comment certaines de ces protéines ou marqueurs ont un impact sur la fragilité de la peau du SK. L’équipe espère qu’en identifiant des protéines ou des marqueurs favorisant la stabilité ou la survie cellulaire, cela pourrait nous permettre d’identifier des cibles pour un traitement à l’avenir.

Kindlin-1 s'associe aux microtubules du fuseau mitotique – Avec l'aimable autorisation du professeur Brunton

« Nos recherches ont permis d’identifier comment Kindlin-1 contrôle des processus importants dans les cellules qui leur permettent de se développer et de se protéger des dommages causés par les UV. Nous devons maintenant comprendre comment nous pouvons restaurer ces processus chez les personnes atteintes du SK afin de leur fournir les traitements dont elles ont tant besoin. »

Professeur Valérie Brunton

Le professeur Valérie Brunton est titulaire de la chaire de thérapie contre le cancer à l'Université d'Édimbourg. Ses intérêts portent sur la compréhension de la biologie du syndrome de Kindler, de l'atrophie cutanée (affaiblissement) et de la photosensibilité avec un risque accru de développer un cancer épidermoïde cutané. Ses recherches visent à identifier les voies moléculaires clés qui sont à la base de la pathologie du syndrome de Kindler afin d'aider à identifier les moyens de traiter cette maladie.