LENTICOL-F (2019)

L'épidermolyse bulleuse dystrophique récessive (EBDR) est causée par des dommages dans un gène appelé COL7A1 qui contrôle la production d'une protéine - le collagène de type 7 (C7) dans la peau.

C7 est une protéine collante importante qui colle les couches externe et interne de la peau ensemble à travers des structures en forme de crochet appelées fibrilles d'ancrage. Dans RDEB, le manque de C7 conduit à des cloques.

Être capable de restaurer C7 dans la peau RDEB par thérapie génique conduirait à moins de cloques et à une peau plus forte.

L'équipe du St John's Institute a développé une approche de thérapie génique pour tenter de restaurer le C7 dans la peau RDEB. Des recherches en laboratoire ont été menées pour créer une copie artificielle du gène COL7A1 et introduire le nouveau gène dans des cellules cutanées appelées fibroblastes.

Les fibroblastes sont des cellules qui se trouvent normalement dans la couche interne de la peau. Ils peuvent fabriquer des collagènes et d'autres protéines qui maintiennent la peau en bonne santé.

Une fois que les chercheurs ont établi que les cellules de la peau pouvaient être corrigées pour fabriquer de nouvelles protéines C7, ils ont effectué les contrôles de sécurité essentiels et travaillé pour produire un produit de thérapie génique de haute qualité qui pourrait être utilisé chez les personnes atteintes de RDEB.

Une fois ces travaux terminés, l'essai clinique LENTICOL-F (voir Figure 1) a été mis en place pour tester si cette forme de thérapie génique était sûre à utiliser chez l'homme.

Quatre personnes atteintes de RDEB ont participé à l'étude et ont terminé le suivi de 12 mois.

Chaque participant inscrit à l'étude a reçu 3 injections de ses propres fibroblastes qui avaient été modifiés pour inclure le nouveau gène COL7A1.

Les injections ont été administrées dans la partie supérieure du bras gauche et chaque zone d'injection de cellules mesurait 1 cm x 1 cm.

Les cellules ont été préparées à l'Institut de la santé infantile et transportées à l'hôpital Guy où les injections ont eu lieu.

L'objectif principal était de voir si les injections de cellules étaient sûres et les participants ont donc été soigneusement suivis pendant un an.

Figure 1 : Étapes impliquées dans l'essai LENTICOL-F.

Les fibroblastes génétiquement modifiés ont été bien tolérés sans aucun effet indésirable. Aucune réaction immunitaire n'a été détectée contre la thérapie génique administrée.

En ce qui concerne l'efficacité, il y a eu une augmentation significative d'environ 1.3 à 26 fois de la production de protéines C7 dans la peau injectée par rapport à la peau non injectée chez 3 des 4 participants. Cet effet était toujours maintenu à 12 mois chez 2 des 4 participants.

La présence du gène COL7A1 génétiquement modifié dans la peau injectée au mois 12 a été enregistrée chez un sujet bien qu'aucune nouvelle fibrille d'ancrage mature n'ait été détectée.

John McGrath MD FRCP FMedSci

John McGrath est titulaire de la chaire Mary Dunhill en médecine cutanée au St John's Institute of Dermatology, King's College de Londres, et est chef de département du St John's Institute of Dermatology et de son unité des maladies génétiques de la peau, ainsi que dermatologue consultant honoraire du Guy's et St Thomas' NHS Foundation Trust à Londres. Ses principaux intérêts sont la génétique et la médecine régénérative et leur impact sur la dermatologie et les maladies de la peau. Il est impliqué dans plusieurs initiatives de séquençage de nouvelle génération pour améliorer le diagnostic des génodermatoses et est également chercheur en chef pour un certain nombre d'essais cliniques de phase précoce de thérapies cellulaires et géniques pour les patients atteints de maladies cutanées héréditaires.

« Il s’agit de la toute première étude humaine démontrant que les propres fibroblastes des patients génétiquement modifiés (les cellules cutanées les plus courantes qui produisent la protéine C7 manquante) sont sûrs et peuvent être prometteurs en tant que thérapie efficace pour les personnes atteintes d’EBDR, mais des essais à plus grande échelle sont nécessaires pour une évaluation plus approfondie dans un premier temps. »

Dr Su Lwin

« La thérapie génique est très prometteuse pour améliorer la peau des personnes atteintes d’EB. Cet essai clinique a généré d’importantes données de sécurité et nous encourage à étendre nos travaux de thérapie génique pour développer des traitements plus efficaces contre l’EB. »

Professeur John McGrath

Il s'agit de la première étude humaine d'une thérapie génique injectable de fibroblastes qui s'est avérée sûre et qui peut potentiellement restaurer la protéine C7 manquante dans la peau des personnes atteintes de RDEB.

Ces résultats indiquent que la thérapie génique des fibroblastes peut être prometteuse en tant que thérapie potentiellement efficace pour le RDEB et fournir une justification pour mener des essais cliniques plus importants pour une évaluation plus approfondie.

Les résultats de cette étude ont été publiés dans The Journal of Clinical Investigation Insight : https://insight.jci.org/articles/view/126243