Doctorat : thérapie par ARNm pour l'EBJ

Échéance 2026

Chargé de recherche :

La professeure Helen McCarthy est titulaire de la chaire de nanomédecine et dirige le thème de recherche « Nanomédecine et biothérapie » à l'École de pharmacie. Elle est également vice-chancelière adjointe à l'Université Queen's de Belfast (QUB). Ses recherches portent sur de nouveaux systèmes de distribution non viraux pour les acides nucléiques et les petites molécules anioniques.

Co-demandeur :

Le professeur Nicholas Dunne est titulaire de la chaire d'ingénierie des biomatériaux à l'École d'ingénierie mécanique et de fabrication de l'Université de la ville de Dublin (DCU). Son laboratoire se concentre sur la conception, la caractérisation, la fabrication et l'évaluation de combinaisons médicament-biomatériaux pour la réparation/régénération musculo-squelettique, la cicatrisation des plaies et les traitements contre le cancer.

« Ce doctorat vise à créer un gel apaisant chargé de nanoparticules pour délivrer la cargaison génétique à l'intérieur des cellules. »

Titre : Développement d’un double nanogel pour l’épidermolyse bulleuse jonctionnelle

Il existe deux principaux types d'épidermolyse bulleuse jonctionnelle (EBJ), soit « généralisée sévère » avec une espérance de vie de 1 à 2 ans, soit « généralisée intermédiaire » avec une espérance de vie normale. Deux gènes prédominants sont défectueux (LAMB3 et COL17A1) et doivent être réparés pour un traitement efficace.

L'épidermolyse bulleuse jonctionnelle (EBJ) est une maladie invalidante caractérisée par une interface fragile entre le derme et l'épiderme, rendant la peau sujette à la délamination et à la formation de cloques. L'EBJ représente 5 % des cas d'EBJ, et des déficits des gènes LAMB3 et COL17A1 sont présents dans respectivement 70 % et 100 % des cas. Le gène LAMB3 porte l'information d'une partie de la protéine laminine qui permet l'adhésion des cellules, tandis que le gène COL17A1 code pour la chaîne alpha du collagène de type XVII, qui joue un rôle essentiel dans l'adhésion épidermique. À l'heure actuelle, la thérapie génique offre le meilleur potentiel pour traiter cette maladie, mais le matériel génétique doit être acheminé à l'intérieur des cellules, car c'est là que les protéines fonctionnelles peuvent être synthétisées.

Cette thèse vise à créer un gel apaisant chargé de nanoparticules pour délivrer le contenu génétique à l'intérieur des cellules. Cette technologie comprend trois éléments : (i) deux types d'ARNm qui réguleront positivement l'expression de LAMB3 et COL17A1 ; ii) un peptide composé d'acides aminés naturels qui condensera le contenu génétique en nanoparticules afin de délivrer le contenu d'ARNm à l'intérieur des cellules ; iii) un nanogel contenant les nanoparticules. Ce nanogel est un matériau « intelligent » biodégradable et biocompatible dans l'eau, sensible aux variations de l'environnement de la plaie. L'objectif est de collecter les données nécessaires à la commercialisation de ce gel, après la thèse, afin que les patients puissent à terme s'auto-administrer le gel en traitement topique.

Les professeurs McCarthy et Dunne ont plus de 20 ans d'expérience dans la fabrication de matériaux « intelligents » et ont fait leurs preuves en matière de commercialisation. Le peptide breveté CHAT peut être utilisé pour condenser l'ARNm qui code pour l'expression de LAMB3 et COL171A1 en minuscules nanoparticules qui pénètrent dans les cellules sans provoquer de réponse inflammatoire. En effet, le peptide CHAT est composé d'acides aminés naturels qui pénètrent dans les cellules et agissent comme un cheval de Troie pour le matériel génétique. Ces nanoparticules seront placées dans un gel qui pourra être étalé sur la peau par le patient ou le soignant, et le peptide délivrera la thérapie génétique à l'intérieur des cellules. McCarthy et Dunne prévoient d'appliquer leurs compétences en tant que nouveaux chercheurs à l'EB.

Cependant, ce projet est considérablement moins risqué car nous disposons d'une expertise dans la formulation de gels, la distribution génétique et le développement de produits, qui se traduiront tous par une progression clinique. Il est essentiel de noter que ce projet ne sera pas entrepris de manière isolée, car les patients atteints d'EB, les membres de leur famille, les soignants communautaires et les cliniciens seront des parties prenantes clés pour nous aider à comprendre ce qui fonctionne pour eux en termes de produit et quels sont leurs besoins. Par conséquent, le programme PPI prévu est essentiel pour garantir que la participation du public et des patients soit véritablement intégrée au projet.

Participation du public aux soins de santé :

Les patients atteints d'EB, leurs familles et les associations d'aidants joueront trois rôles majeurs dans le développement du nanogel : premièrement, identifier un profil de produit cible (PPC) qui améliorera considérablement leur qualité de vie ; deuxièmement, contribuer à la conception et à l'application du produit (emballage et livraison, par exemple), afin de permettre l'actualisation du PPC des patients ; et troisièmement, préparer des critères d'évaluation pertinents pour les futurs essais du nanogel. À ce titre, cet engagement PPI visera à collaborer avec les patients atteints d'EB, leurs familles et les associations d'aidants, et ce, grâce à une demande officielle auprès de DEBRA UK.

Le groupe PPI, composé de patients atteints d'EB, de leurs familles et de leurs aidants, participera à 3 ou 4 séances au cours desquelles ils pourront observer et manipuler les formulations de nanogels à l'aide de différents applicateurs, ainsi que de combinaisons potentielles de systèmes de conditionnement actuels. Ces nanogels entièrement caractérisés seront chargés dans une gamme d'applicateurs à pompe manuelle stérilisables et disponibles dans le commerce. Les participants évalueront la facilité d'utilisation des différentes combinaisons de pompes et de matériaux, et ces informations serviront à sélectionner le nanogel aux propriétés physiques optimales, délivré par l'applicateur à pompe manuelle le plus simple d'utilisation. Ces séances seront cruciales pour déterminer non seulement les aspects des interventions actuelles qui affectent le plus la qualité de vie des patients atteints d'EB, mais aussi pour recueillir des commentaires sur la facilité d'application et la perception du nanogel. Livrable PPI : Profil du produit cible et conception de l'applicateur/du conditionnement pour permettre aux patients atteints d'EB d'appliquer leur propre nanogel.

Échéance 2026