PhD : améliorer la réparation cutanée chez JEB

Dû 2025.

Chercheur principal :

Le Dr Emanuel Rognoni est maître de conférences au Blizard Institute. Au cours de son doctorat, il s'est concentré sur le syndrome Kindler du sous-type EB, où il a révélé une nouvelle fonction de la protéine de liaison à l'intégrine Kindlin-1 pour l'homéostasie des cellules souches épithéliales en favorisant l'activation du facteur de croissance transformant-β médié par l'intégrine αvβ6 (TGFβ) et la signalisation Wnt épithéliale. Au cours de son postdoctorat, il s'est spécialisé dans la recherche sur la peau, en étudiant comment différentes sous-populations de fibroblastes dermiques s'organisent et s'influencent mutuellement au cours du développement et de la cicatrisation des plaies dans le laboratoire du professeur Fiona Watt (KCL). En utilisant des technologies de séquençage à l'échelle du génome, des plateformes de culture 2D/3D innovantes et des modèles transgéniques/maladies cutanées, son groupe au QMUL découvre désormais les mécanismes moléculaires et les implications de l'hétérogénéité des fibroblastes dans la santé, la régénération et la maladie de la peau.

Co-chercheurs :

Le Dr Matthew Caley est maître de conférences en biologie cellulaire au Blizard Institute et possède plus de dix ans d'expérience dans la recherche sur la peau, la biologie matricielle et la création de modèles cutanés in vitro. Il est actif au sein des communautés britanniques et européennes de recherche sur la peau, membre du comité de la British Society for Investigative Dermatology (BSID) et fondateur du réseau national de recherche Skin Microbiome in Healthy Ageing (SMiHA). Son groupe utilise des modèles de peau pour comprendre la biologie moléculaire du vieillissement cutané, des maladies génétiques rares de la peau et du cancer de la peau. Il s'est particulièrement intéressé à la laminine 332 et à la raison pour laquelle cette protéine est bien plus qu'une simple protéine structurelle.

Le professeur John Marshall est professeur de biologie tumorale. Ses recherches portent sur la fonction des récepteurs d'adhésion cellulaire, les intégrines, dans l'invasion des cellules tumorales, avec plus de 130 publications. Il est un expert de premier plan dans la dissection de la fonction et du potentiel thérapeutique de l'intégrine spécifique des cellules épithéliales αvβ6, qui est fortement régulée à la hausse lors du remodelage tissulaire dans les plaies chroniques et le cancer. Ses recherches ont donné lieu à de nombreuses collaborations industrielles et à des essais cliniques.

« Notre objectif est d’améliorer la peau des patients atteints d’EBJ, d’améliorer la cicatrisation des plaies et donc de réduire le risque d’infections pouvant conduire à une septicémie et à une mort prématurée. »

– Docteur Rognoni

Titre de la subvention : Améliorer la régénération cutanée dans le JEB en ciblant l'intégrine αvβ6.

L'épidermolyse bulleuse jonctionnelle (JEB) est une maladie cutanée génétique rare entraînant des cloques généralisées et une cicatrisation altérée des plaies. Ceci est dû à la perte de protéines vitales qui fixent la couche externe de la peau au reste du corps. La forme la plus grave, JEB sévère, est causée par la perte de la fonction de la laminine-332, un élément clé de la structure d'ancrage de la peau. Les patients atteints de JEB souffrent d'un retard de croissance, d'une mauvaise cicatrisation des plaies, de douleurs cutanées sévères et d'un risque élevé d'empoisonnement du sang (septicémie). Les bébés diagnostiqués avec une forme grave de JEB meurent presque tous avant leur deuxième anniversaire et jusqu'à présent, il n'existe aucun traitement efficace pour arrêter ou guérir cette maladie cutanée mortelle. Nous avons identifié que la voie de signalisation du facteur de croissance transformant bêta (TGFβ) est suractivée dans la peau JEB. Nous pensons que cela est dû principalement aux niveaux élevés d’intégrine αvβ6, un régulateur majeur de la signalisation du TGFβ dans la peau, également observé dans les plaies chroniques, la fibrose et les réactions immunitaires cutanées. Nous étudierons les fonctions de l'αvβ6 dans la peau de JEB à l'aide de nos modèles de culture cellulaire in vitro (Aim-1 et 2) et utiliserons notre modèle de maladie JEB pour comprendre le rôle de l'αvβ6 dans la cicatrisation normale de la peau et des plaies (Aim-3). Enfin, nous bloquerons l'intégrine αvβ6 dans notre modèle JEB et étudierons comment elle empêche la suractivation du TGFβ et, espérons-le, améliore la réparation cutanée du JEB (Objectif-4). Notre étude préclinique déterminera si le ciblage sélectif de l'intégrine αvβ6 pourrait offrir de nouvelles opportunités thérapeutiques dans le JEB et potentiellement d'autres types d'EB avec une signalisation αvβ6 et TGFβ dérégulée.

JEB n’est actuellement pas curable et les traitements actuels se concentrent sur la gestion des ampoules, le contrôle des infections et la prévention des complications. À l’origine de la maladie se trouve la perte de la protéine d’ancrage laminine-332 de la peau. Nos données identifient qu'un récepteur d'adhésion cellulaire spécifique, appelé intégrine αvβ6, devient fortement régulé positivement dans la peau JEB, ce qui est également observé dans les plaies chroniques, la fibrose et les tumeurs agressives. L'intégrine αvβ6 aide non seulement les cellules de la peau à adhérer et à migrer, mais contrôle également l'activité de facteurs de croissance puissants, notamment le TGFβ. La suractivation du TGFβ provoque des défauts de cicatrisation et une inflammation cutanée. À l’aide de nos modèles précliniques JEB uniques, nous déterminerons le rôle de l’intégrine αvβ6 dans la peau JEB. Nous explorerons si le blocage de la fonction de l'intégrine αvβ6 a le potentiel d'améliorer la cicatrisation des plaies dans le JEB. Cibler l'intégrine αvβ6 n'est peut-être pas un traitement curatif, cependant, notre approche a le potentiel de traiter la signalisation des facteurs de croissance pathologiques tels que le TGFβ et de favoriser la guérison des ampoules cutanées, améliorant ainsi la qualité de vie et la survie des patients JEB. Étant donné que l'intégrine αvβ6 et le TGFβ sont également dérégulés dans plusieurs sous-types d'EB, notre étude soutiendra le développement thérapeutique pour d'autres maladies cutanées vésiculeuses.

Dû 2025.