McLean/Heagerty 1 (2014)

L'épidermolyse bulleuse simple (EBS), la forme la plus courante d'EB, est associée à des cloques cutanées qui provoquent des douleurs et des malaises qui ont un impact négatif sur la qualité de vie. Il y a une faiblesse dans les protéines structurelles importantes (kératines) dans la couche externe de la peau, ce qui signifie que les cellules sont incapables de résister à un stress même mineur et qu'elles se rompent et que le liquide s'accumule, ce qui entraîne des cloques douloureuses. La faiblesse est causée par des mutations, ou « fautes d'orthographe », dans les gènes qui contrôlent la fabrication de deux kératines : K5 ou K14. Les gènes sont hérités par paires - un du père et un de la mère. Bien que les patients EBS aient un «bon» gène, ils ont également un gène muté qui remplace le fonctionnement des deux gènes pour produire les molécules de kératine faibles. Si le gène muté peut être « éteint », sans affecter la bonne copie du gène, alors le bon gène peut fonctionner correctement pour produire de la kératine normale. Ce groupe de recherche a déjà identifié des familles avec une forme récessive inhabituelle d'EBS. Dans ces familles, certaines personnes ne possèdent qu'une seule copie active d'un gène de la kératine et ces personnes ont une peau parfaitement normale. Cela prouve que l'approche consistant à désactiver le «mauvais» gène de la kératine guérirait l'EBS. 

L'information des gènes qui disent à une cellule de fabriquer des protéines (dans ce cas la kératine) est envoyée par des molécules messagères appelées ARN ; l'ARN transmettra des messages provenant à la fois de bons gènes et de gènes mutés. Il existe maintenant une nouvelle technologie puissante appelée ARN « interférant court » (ARNsi) qui sont des agents qui peuvent altérer l'ARN et modifier les « instructions de fabrication ». Financé par une précédente subvention DEBRA, ce groupe a trouvé des siARN qui peuvent empêcher la fabrication de K5 et K14 faibles sans affecter la fonction normale des gènes, de sorte que lorsque les cellules de la peau sont traitées avec ces agents, elles peuvent produire des kératines normales.

L'un des problèmes liés au développement d'un médicament efficace est de trouver le meilleur moyen de l'acheminer là où il est nécessaire. L'ARNsi est un peu plus gros que la plupart des médicaments et nécessite donc des mécanismes d'administration spéciaux. Récemment, une «crème génique» a été développée qui est capable de prendre ces types d'agents à travers la peau et dans les cellules productrices de kératine. Ce groupe a utilisé son siARN d'origine et a également produit une forme modifiée qui traverse plus facilement les membranes cellulaires. Il a été démontré que ces deux produits réussissent à faire taire les gènes mutants lorsqu'ils sont incorporés dans la crème. Ensemble, ces études ouvrent la voie à des essais cliniques plus vastes sur les siARN afin de développer des traitements pour l'EBS.

Irwin McLean

Irwin McLean PhD DSc FRS FRSE FMedSci est professeur de génétique humaine et directeur scientifique du Centre de dermatologie et de médecine génétique de l'Université de Dundee. Son groupe de recherche a identifié les gènes responsables de plus de 20 maladies humaines, qui comprennent un certain nombre de troubles des kératines et des protéines structurelles associées. Plus récemment, son laboratoire a identifié des défauts dans le gène de la filaggrine (un gène qui code une protéine qui aide à lier les structures de la peau). Les défauts du gène de la filaggrine se sont avérés être la cause de l'affection cutanée courante appelée ichtyose vulgaire et ont également montré que ces mêmes mutations, portées par plus de 10% de diverses populations humaines, sont le principal facteur prédisposant génétique à l'eczéma atopique et aux réactions allergiques associées. conditions, y compris les formes allergiques de l'asthme. Ce travail a remporté plusieurs prix internationaux.

Ces dernières années, son travail a porté principalement sur le développement de thérapies pour les troubles cutanés avec des programmes de recherche sur l'interférence ARN et le développement de thérapies à petites molécules visant les troubles héréditaires de l'épiderme, ainsi que l'eczéma atopique et l'asthme. Irwin a publié plus de 250 articles scientifiques et détient un certain nombre de brevets. Il est membre de la Royal Society, de la Royal Society of Edinburgh et de l'Académie des sciences médicales. Irwin siège aux comités de rédaction de revues de dermatologie ainsi qu'aux conseils consultatifs d'un certain nombre d'organisations de patients atteints de maladies de la peau.