Partenariat : modèles de cancer précliniques RDEB

Dû 2025.

Chercheur principal : Le professeur Gareth Inman est directeur de la stratégie de recherche au sein du Cancer Research UK (CRUK) Scotland Institute. Ses études portent sur les carcinomes épidermoïdes de la peau, notamment chez les patients atteints d'épidermolyse bulleuse dystrophique récessive.

Co-chercheur : Professeur Karen Blyth, CRUK Scotland Institute ;

Collaborateurs: Professeur Owen Sansom, CRUK Scotland Institute, Professeur Crispin Miller, CRUK Scotland Institute, Dr Andrew South, Université Thomas Jefferson, Philadelphie, Professeur Irene Leigh, Université Queen Mary, Londres, Royaume-Uni et Dr Alexander Nyström, Université de Freiberg, Allemagne.

« Il est important que nous développions des modèles précliniques qui sont essentiels pour les tests précliniques rigoureux des agents thérapeutiques avant leur essai sur une population de patients désespérés… Nous mettrons ces modèles à la disposition de la communauté de recherche au sens large pour permettre les progrès indispensables dans la recherche sur le RDEB. »

– Professeur Inman

Titre de la subvention : Modèles précliniques du carcinome épidermoïde RDEB.

L'épiderme bulleux dystrophique récessif (RDEB) est causé par des mutations héréditaires du gène COL7A1 qui code pour le collagène de type VII (C7), le principal composant des fibrilles d'ancrage nécessaires à l'intégrité structurelle de la jonction épidermique dans la peau. Les patients atteints de RDEB souffrent d'une fragilité cutanée sévère, de cloques et de blessures cutanées persistantes et présentent un risque exceptionnellement élevé de développer un carcinome épidermoïde cutané (cSCC) précoce, agressif et finalement mortel. Le RDEB cSCC se développe dans un environnement permissif d'inflammation chronique, de cicatrisation des plaies et de fibrose.

Il existe une compréhension insuffisante des événements génétiques mutationnels qui conduisent à la formation de tumeurs et de la manière dont les cellules tumorales interagissent avec la peau appauvrie en C7. Par conséquent, il n’existe aucune thérapie ciblée approuvée pour le traitement de cette maladie dévastatrice. Cette réalité inacceptable est due en partie au manque de modèles expérimentaux RDEB cSCC qui récapitulent fidèlement la génétique tumorale et les interactions du microenvironnement tumoral. Ici, nous comblerons cette lacune en nous efforçant de développer et de caractériser moléculairement des modèles de pointe génétiquement modifiés et de nouveaux modèles syngéniques reproductibles et transplantables de RDEB cSCC qui reflètent avec précision la génétique de la tumeur et de l'hôte. Nous définirons le rôle de la perte de C7 dans la tumorigenèse et nous interrogerons le paysage moléculaire des tumeurs et obtiendrons un aperçu plus approfondi de la pathogenèse du RDEB cSCC. Ces modèles fourniront des plates-formes inestimables pour comprendre la progression de la maladie RDEB cSCC et des systèmes robustes critiques dans lesquels tester des médicaments qui ciblent les processus de conduite avant de futurs essais cliniques sur des patients.

Les patients RDEB développent fréquemment des tumeurs cutanées agressives multiples (cSCC) à apparition précoce. Une compréhension détaillée du RDEB cSCC reste insaisissable et il n’existe aucun traitement efficace ni thérapie ciblée approuvée. En outre, il existe un nombre limité de modèles précliniques disponibles pour comprendre les événements biologiques qui conduisent au développement et à la progression du RDEB cSCC, qui souffrent tous actuellement de réserves concernant la pertinence de la maladie, le caractère pratique de l'utilisation et la possibilité de tests précliniques de médicaments. pour les traitements thérapeutiques urgents nécessaires pour cette complication dévastatrice et finalement mortelle du RDEB. Ici, nous développerons des modèles syngéniques autochtones complémentaires, génétiquement modifiés et facilement traitables de RDEB cSCC, basés sur les événements génétiques sous-jacents à ce cancer. Nous apporterons un nouvel éclairage sur la pathogenèse de la maladie, en identifiant potentiellement de nouvelles cibles pour une intervention thérapeutique. Nous déterminerons l'importance relative de la perte de l'expression de C7 dans les cellules tumorales et dans les compartiments épidermiques des kératinocytes et des fibroblastes dermiques de la peau, essentiels au ciblage approprié des futures stratégies thérapeutiques de remplacement du C7. Surtout, nous développerons des modèles précliniques qui sont essentiels pour les tests précliniques rigoureux d'agents thérapeutiques avant leur essai sur une population de patients désespérés.

Les modèles que nous développerons ici permettront non seulement de tester des hypothèses biologiques émergentes, mais également d'effectuer des études de précision sur les interventions médicamenteuses de prévention, des études de traitement médicamenteux et de concevoir des programmes de traitement médicamenteux et des études de toxicité, maximisant ainsi la probabilité d'essais cliniques sûrs et efficaces. la mise en œuvre de nouvelles stratégies thérapeutiques urgentes.

Dû 2025.