Cancer de la peau RDEB (2023)

Les chercheurs ont identifié les molécules dont les cellules cancéreuses RDEB ont besoin pour se développer. Ils ont réussi à ralentir la croissance des cellules cancéreuses RDEB en laboratoire à l’aide de médicaments disponibles dans le commerce qui interfèrent avec ces molécules. L’un de ces médicaments est déjà cliniquement approuvé pour traiter les patients atteints de sclérose en plaques et pourrait être réutilisé pour aider les personnes atteintes d’un cancer RDEB. D'autres expériences sont nécessaires avant que ce médicament puisse être administré aux personnes atteintes d'un cancer RDEB dans le cadre d'un essai clinique, mais il pourrait être rendu disponible plus rapidement qu'un nouveau traitement une fois qu'il existera des preuves solides de son efficacité.

Les chercheurs ont des cellules de onze cancers RDEB en croissance dans leur laboratoire et ont testé leur réponse à différents traitements. Ils ont identifié six gènes qui encouragent la multiplication des cellules cancéreuses RDEB et qui pourraient constituer de bonnes cibles pour les thérapies.

Les chercheurs ont publié leurs dernières découvertes en 2021.

Chercheur principal :

Le professeur Gareth Inman est directeur de la stratégie de recherche au CRUK Beatson Institute for Cancer Research et professeur de signalisation cellulaire à l'Institut des sciences du cancer de l'Université de Glasgow, en Écosse. Ses principaux intérêts sont de comprendre le rôle que jouent les membres de la famille des facteurs de croissance transformants bêta (TGFβ) dans le développement et la progression du cancer. Ses études se concentrent sur les carcinomes épidermoïdes de la peau, de la tête et du cou et du pancréas et concernent désormais ces cancers survenant chez des patients atteints d'épidermolyse bulleuse dystrophique récessive. En comprenant le rôle du TGFβ à la fois comme promoteur et comme inhibiteur du cancer, le professeur Inman espère développer des stratégies pour les futures thérapies contre le cancer.

Collaborateurs:

Dr Peter Bailey, Dr Karen Blyth (Glasgow, Écosse, Royaume-Uni) et Dr Andrew South (Université Thomas Jefferson, Philadelphie, États-Unis).

« Les patients atteints d’EBDR bénéficieront à terme de cette recherche, non seulement dans le contexte du cancer, mais la proposition pourrait également éclairer sur la manière dont la signalisation TGFβ contribue à la détérioration progressive de l’architecture dermique globale. Les thérapies TGFβ sont en cours d’essais cliniques et cette proposition déterminera quand elles auront une utilité clinique pour les patients atteints d’EBDR. Le SCC apparaissant dans d’autres formes d’EB pourrait également bénéficier de ces études. »

– Professeur Gareth Inman

Titre de la subvention : Mécanismes de la promotion tumorale médiée par le TGF-bêta dans le RDEB cSCC.

L'épidermolyse bulleuse dystrophique récessive (EBDR) est une maladie héréditaire associée à des cloques chroniques, des blessures et des cicatrices excessives de la peau. Une forte proportion de patients RDEB développent un cancer de la peau appelé carcinome épidermoïde cutané (cSCC), qui est souvent mortel. Les cellules du corps dépendent de signaux spécifiques pour leur survie et leur croissance. Dans le cancer, ces signaux sont soit perdus, soit augmentés pour favoriser la croissance et la propagation de la tumeur.

Ce groupe de recherche et d'autres ont récemment montré qu'un système de signalisation spécifique, impliquant une molécule appelée facteur de croissance transformant-bêta (TGF-β), est élevé dans la peau des personnes atteintes de cSCC lié à RDEB. Il est important de noter que ce groupe a découvert que le blocage de la signalisation active du TGF-β peut inhiber (arrêter) la croissance des cellules cancéreuses dans 50 % des échantillons de RDEB testés. Fait intéressant, le blocage de la voie de signalisation peut également favoriser la croissance des cellules cancéreuses dans des échantillons sélectionnés de RDEB cSCC.

Ces observations indiquent qu'il est essentiel de comprendre quand et comment le TGF-β agit pour favoriser ou supprimer la croissance cancéreuse dans le RDEB afin de permettre l'identification des patients qui bénéficieront de l'inhibition de cette voie de signalisation. Dans ce projet, le groupe prévoit d'étudier comment le TGF-β favorise la croissance cancéreuse et pour y parvenir, le groupe vise à développer des biomarqueurs de la signalisation du TGFβ en utilisant des tests biologiques de pointe in vitro et in vivo (procédures utilisées pour analyser le comportement et l'activité des molécules).

Objectif 1. Comprendre les caractéristiques moléculaires (biomarqueurs) du comportement du TGFβ dans le cancer de la peau RDEB qui éclaireront l’utilisation d’une thérapie de signalisation anti-TGFβ.

Objectif 2. Comprendre le mécanisme par lequel la signalisation TGFβ peut conduire à la migration, à l'invasion et à la croissance tumorale du cancer et identifier des cibles thérapeutiques (par exemple, une protéine ou une molécule qui peut être modifiée à l'aide d'un médicament ou d'un traitement pour cibler les cellules cancéreuses).

Cette recherche fournira la base pour une meilleure compréhension de la signalisation TGFβ dans RDEB et pourrait identifier de nouvelles cibles pour le développement futur de médicaments pour traiter les cancers squameux. Ces thérapies font l'objet d'essais cliniques dans d'autres cancers ou sont déjà en développement préclinique. L'étude informera également sur les avenues de développement thérapeutique novatrices.

Recherche précédente financée par DEBRA sur la signalisation TGF-β dans le RDEB cSCC par le professeur Gareth Inman contribué à cette nouvelle recherche.

Le facteur de croissance transformant bêta (TGFβ) est une molécule qui pilote un système de signalisation qui contrôle une gamme de processus importants pour le fonctionnement normal des cellules. La signalisation TGFβ est impliquée dans l'initiation, le développement et la progression du cancer, mais peut également supprimer la croissance et le développement tumoraux de manière dépendante du contexte. Les patients atteints d'EBDR qui souffrent de cloques cutanées graves développent des tumeurs cutanées qui progressent rapidement et sont difficiles à traiter, ce qui entraîne la mort de près de 90 % des patients avant l'âge de 55 ans.

Nous et d'autres avons découvert que les patients atteints d'un cancer RDEB ont des niveaux accrus de TGFβ dans leur peau et leurs tumeurs. Il n'est pas clair si le TGFβ provoque ou non la croissance des tumeurs dans les cancers survenant chez les patients RDEB.

En utilisant des cellules extraites de patients atteints d'un cancer RDEB, nous avons montré que les médicaments qui suppriment la signalisation du TGFβ pourraient bénéficier à un sous-ensemble de patients atteints d'un cancer de la peau RDEB où le TGFβ provoque la croissance des cellules tumorales. Chez un petit nombre de patients atteints d'EBDR, le TGFβ agit potentiellement pour arrêter la croissance des cellules tumorales. Par conséquent, l'utilisation de médicaments pour bloquer la signalisation du TGFβ chez ces patients peut être préjudiciable.

Nous étudions actuellement les moyens d’identifier les patients qui pourraient bénéficier de thérapies ciblant la signalisation TGFβ et étudions comment la signalisation TGFβ favorise la croissance du cancer pour nous permettre d’identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques. (Extrait du rapport d’étape 2020).

L'épidermolyse bulleuse dystrophique récessive (RDEB) est une maladie héréditaire qui se traduit par une peau fragile qui se boursoufle facilement, guérit lentement et est sujette à des cicatrices excessives. Une autre complication grave est qu'une forte proportion de personnes atteintes de RDEB développeront un cancer de la peau appelé carcinome épidermoïde (CSC), qui est souvent mortel.

Le fonctionnement de toutes les cellules est régulé par des signaux transmis à l’intérieur et entre les cellules. Ce groupe de recherche et d’autres ont récemment montré qu’un système de signalisation spécifique, impliquant une molécule appelée facteur de croissance transformant-β (TGFβ), est gravement perturbé dans la peau des personnes atteintes d’EBDR. Fait important, nous avons découvert que le TGFβ peut agir pour favoriser la croissance des cellules cancéreuses dans plus de la moitié des échantillons d’EBDR étudiés, mais peut également inhiber la croissance des cellules cancéreuses dans certains autres. Ces observations indiquent qu’il est absolument essentiel de comprendre quand et comment le TGFβ fonctionne pour favoriser la croissance du cancer. Nous avons découvert que la signalisation du TGFβ régule positivement la voie de signalisation des phospholipides sphingosine et que les cellules SCC EBDR ont besoin à la fois de l’enzyme qui génère le lipide sphingosine et du récepteur par lequel il transmet des signaux pour se développer. Fait important, il existe des médicaments disponibles dans le commerce qui inhibent la kinase et le récepteur et nous avons découvert que le traitement avec ces médicaments bloque également la croissance des cellules cancéreuses. Il est intéressant de noter que le médicament ciblant le récepteur est déjà approuvé cliniquement pour une utilisation chez les patients atteints de sclérose en plaques, ce qui indique le potentiel d'un déploiement rapide chez les patients atteints de RDEB. Avant de tester son efficacité dans le cadre d'essais cliniques sur des patients atteints de RDEB, nous devons réaliser davantage d'expériences pour renforcer notre argument en faveur de son utilisation et pour identifier les patients qui pourraient bénéficier de ce médicament. (Extrait du rapport final de 2024).