Réutilisation de médicaments anti-cicatrices dans le RDEB (2023)

Les chercheurs ont découvert que deux médicaments (le givinostat et l’acide valproïque) contribuaient à rendre les cellules cutanées RDEB cultivées en laboratoire plus saines. L'acide valproïque a également pu réduire les symptômes du RDEB qui affectent les yeux, les cheveux et la peau. L'acide valproïque est approuvé et largement utilisé pour d'autres conditions. Ce travail fournit des preuves à l’appui de sa réutilisation pour ralentir l’apparition et la progression des symptômes chez les personnes vivant avec le RDEB.

Des chercheurs ont publié une revue de leurs travaux sur la fibrose cutanée en 2021.

Le Dr Daniele Castiglia est généticien moléculaire et directeur du laboratoire de biologie moléculaire et cellulaire à l'Istituto Dermopatico dell'Immacolata, IDI-IRCCS à Rome. Il a plus de 20 ans de travail dans le domaine de l'EB et d'autres génodermatoses, acquérant des compétences spécifiques relatives aux bases moléculaires et à la corrélation génotype-phénotype. Son activité de recherche est axée sur les mécanismes cellulaires et moléculaires des complications de l'EB afin de révéler de nouvelles cibles pour des approches thérapeutiques modificatrices de la maladie.

« Notre proposition vise à tester le potentiel thérapeutique de deux médicaments épigénétiques, déjà utilisés au niveau clinique dans d’autres troubles fibrotiques. »

– Dr Daniele Castiglia

Titre de la subvention : Potentiel thérapeutique anti-fibrotique des inhibiteurs de l'histone désacétylase (HDACi) pour l'épidermolyse bulleuse dystrophique récessive.

Les observations suggèrent que les erreurs génétiques conduisant à un manque de collagène VII ne sont pas la seule cause de la gravité de la maladie dans l'épidermolyse bulleuse dystrophique récessive (EBDR). D'autres gènes, appelés «gènes modificateurs» (gènes qui influencent ou modifient l'expression d'un autre gène), peuvent également améliorer ou aggraver la maladie en fonction de leur activité. Ces gènes modificateurs et leurs effets pourraient être ciblés thérapeutiquement (pour essayer de trouver un traitement) afin de réduire les symptômes et potentiellement changer le cours de la maladie. Cela pourrait être fait en plus de cibler l'erreur génétique d'origine.

Les changements héréditaires ou « épigénétiques » sont ceux qui modifient l'activation des gènes sans altérer notre ADN ou notre séquence génétique. Ils peuvent être responsables de différences dans les gènes modificateurs.

Une préoccupation majeure dans le RDEB est la présence d'inflammation et de fibrose progressive de la peau et des muqueuses (cavité buccale, œsophage, etc.) qui provoquent des problèmes graves, tels que des déformations des mitaines (fusion des doigts), des rétrécissements (rétrécissement de l'œsophage) et Cancer associé à l'EB. Etroitement liée à cela, une protéine appelée TGF-β qui active de nombreuses réponses cellulaires, déclenche des signaux moléculaires responsables de l'apparition et de la progression de la fibrose cutanée RDEB.

Les résultats expérimentaux indiquent que les changements épigénétiques peuvent influencer la gravité de la maladie RDEB en encourageant les cellules vers la fibrose lorsque la peau est blessée et cela pourrait être une cible pour le traitement. Ce groupe a découvert que de petits médicaments ciblant un type de changement épigénétique appelé acétylation des histones (molécules qui ont un impact sur la façon dont l'ADN est replié plutôt que sur sa constitution génétique) peuvent réduire la fibrose RDEB et l'activité du TGF-β.

Cette proposition vise à tester le potentiel thérapeutique ou de traitement de deux médicaments "épigénétiques", déjà utilisés cliniquement dans d'autres troubles fibrotiques, pour atténuer et retarder les complications associées à la maladie dans un modèle de laboratoire RDEB.

L'ADN (fil rouge) est enroulé autour des histones (perles bleues). L'ADN compacté s'associe à des gènes inactifs tandis qu'une modification d'histone, appelée acétylation (Ac), permet à l'ADN d'être moins condensé, un état qui favorise généralement l'activation des gènes. En inhibant les histone désacétylases (HDAC), les médicaments épigénétiques, comme le givinostat et l'acide valproïque, favorisent une augmentation de l'acétylation des histones, favorisant ainsi l'expression des gènes. Les gènes modificateurs ayant des effets anti-fibrotiques peuvent être activés.

Le groupe étudiera la capacité de ces « épidrogues » à moduler l'expression des gènes pour aider à lutter contre la fibrose de la peau RDEB. Les deux médicaments qui seront testés dans cette recherche sont le givinostat, un inhibiteur de la désacétylation des histones (HDACi) qui fait l'objet d'essais cliniques pour un certain nombre d'affections, et un médicament approuvé appelé acide valproïque qui est homologué pour d'autres affections médicales, toutes deux connues. avoir des effets antifibrotiques démontrés dans des recherches antérieures. Les résultats de cette recherche mèneront, espérons-le, à d'autres essais cliniques susceptibles de réorienter ou de réutiliser des médicaments pour contrer la fibrose RDEB et les problèmes qui y sont associés.

De nombreuses observations attestent que la quantité de collagène VII n'est pas la seule cause de gravité de la maladie chez les patients atteints d'épidermolyse bulleuse dystrophique récessive (EBDR) ; d'autres gènes, appelés gènes modificateurs, peuvent améliorer ou aggraver les manifestations de la maladie selon qu'ils sont plus ou moins actifs. Par conséquent, les gènes modificateurs et leurs effets pourraient être ciblés thérapeutiquement pour réduire les symptômes et améliorer l'évolution de la maladie.

Une préoccupation majeure dans le RDEB est la présence d'inflammation et de fibrose progressive (induration) de la peau et des muqueuses (cavité buccale, œsophage, etc.) qui provoquent des manifestations graves de la maladie, telles que des déformations des mitaines, des rétrécissements et le cancer. Le TGF-β, une protéine qui active de nombreuses réponses cellulaires, déclenche des signaux moléculaires responsables de l'apparition et de la progression de la fibrose cutanée RDEB.

Les changements héréditaires qui modifient l'activation des gènes sans altérer notre séquence d'ADN sont appelés changements épigénétiques. Ils peuvent être responsables de différences dans les gènes modificateurs et dans les manifestations cliniques chez les individus RDEB.

Nous avons découvert que de petits médicaments ciblant un changement épigénétique majeur, l'acétylation des histones, peuvent réduire la fibrose des fibroblastes RDEB et l'activité du TGF-β.

Notre proposition vise à tester le potentiel thérapeutique de deux médicaments épigénétiques, déjà utilisés au niveau clinique dans d'autres troubles fibrotiques, pour atténuer et retarder les manifestations de la maladie dans un modèle RDEB. Nous avons découvert que l'un des deux médicaments est capable de contrer la fibrose cutanée et la progression de la maladie en réduisant les manifestations graves telles que la perte des doigts et les cicatrices cornéennes. Des études sont en cours pour explorer les effets moléculaires et cellulaires de l'administration de médicaments. (Extrait du rapport d'avancement de 2022).

De nombreuses observations attestent que la quantité de collagène VII n’est pas la seule cause de la gravité de la maladie chez les patients atteints d’épidermolyse bulleuse dystrophique récessive (EBDR) ; d’autres gènes, appelés « gènes modificateurs », peuvent améliorer ou aggraver les manifestations de la maladie selon qu’ils sont plus ou moins actifs. Par conséquent, les gènes modificateurs et leur régulation et activité pourraient être ciblés thérapeutiquement pour réduire les symptômes et améliorer l’évolution de la maladie. Par exemple, des changements dans l’expression génique de la décorine et du TGF-β, deux molécules présentes dans le microenvironnement cutané, ont été signalés dans l’EBDR comme étant associés à la variabilité de la gravité de la maladie, et deux études ont démontré que l’administration de décorine dans la peau affectée par l’EBDR améliore le phénotype de la maladie en neutralisant l’activité du TGF-β, dont l’excès déclenche des signaux moléculaires responsables de l’apparition et de la progression de la fibrose cutanée. En effet, une préoccupation majeure dans l'EBDR est la présence d'inflammation et de fibrose progressive (induration) de la peau et des muqueuses (cavité buccale, œsophage) qui provoquent des manifestations sévères de la maladie, telles que des déformations des mitaines, des sténoses et un cancer.

Les changements héréditaires qui modifient l’activité des gènes sans altérer la séquence d’ADN sont connus sous le nom de changements épigénétiques. Ils peuvent être responsables de différences dans les gènes modificateurs et les manifestations cliniques chez les individus atteints de RDEB. Les résultats de nos travaux démontrent qu’un changement épigénétique majeur, connu sous le nom d’acétylation des histones, est altéré dans la peau atteinte de RDEB. En outre, nous avons identifié deux « médicaments épigénétiques » (givinostat et acide valproïque) qui ciblent l’acétylation des histones et avons découvert qu’ils peuvent tous deux contrecarrer le comportement profibrotique des fibroblastes cultivés chez les individus atteints de RDEB, y compris l’atténuation de l’activité du TGF-β.

Notre proposition visait alors à tester la capacité de ces deux médicaments, déjà testés dans d’autres troubles fibrotiques au niveau préclinique, à réduire et à retarder les manifestations de la maladie RDEB dans un modèle murin RDEB. Nous avons découvert que l’acide valproïque était capable de contrecarrer la fibrose cutanée et d’atténuer efficacement les complications de la maladie, telles que la perte des doigts et la cicatrisation cornéenne. Ce médicament agit en neutralisant les effets dépendants du TGF-β (dépôt de matrice anormal, prolifération cellulaire accrue, activation des voies de signalisation profibrotiques et protumorigènes). L’acide valproïque étant approuvé et largement utilisé dans la pratique clinique pour les affections non cutanées, il pourrait être réutilisé pour contrecarrer l’apparition et la progression de la fibrose également chez les personnes atteintes de RDEB. (Extrait du rapport final de 2023.)