Roopenien 2 (2017)

L'épidermolyse bulleuse (EB) se caractérise par des faiblesses structurelles de la peau et des membranes de la bouche et du tractus gastro-intestinal (intestin). Il englobe un certain nombre de types différents qui ont été liés à des mutations (ou erreurs) dans différents gènes, dont 18 ont été identifiés à ce jour. Il est de plus en plus évident que les causes génétiques de toutes les formes d'EB sont plus complexes qu'on ne le pensait à l'origine.

L'EB n'est pas facilement attribuée à des défauts génétiques uniques, mais il n'y avait essentiellement aucune connaissance de la façon dont d'autres gènes contribuent à ces troubles, c'est-à-dire affectant la gravité des symptômes. La rareté de toutes les formes d'EB rend difficile d'établir quels gènes sont impliqués, comment ces gènes affecteront le pronostic ou les résultats, et d'informer les études qui aideront à développer des traitements efficaces.

Notre objectif principal a été de développer des méthodes et des outils pour développer des avatars ou des modèles d'EB humain. De cette manière, nous sommes en mesure de modéliser chaque forme d'EB.

Notre recherche a pu aborder des questions directement pertinentes à la forme jonctionnelle de l'EB (JEB), mais avec des leçons apprises qui informent sur l'EB plus généralement. Nous avons créé plusieurs modèles de cette maladie et nous avons tiré parti des méthodes d'analyse et de génie génétique les plus avancées pour comprendre les bases génétiques de JEB.

Ce travail a conduit à des informations inattendues sur les causes génétiques de l'EB qui n'auraient pas pu être révélées par des études cliniques chez l'homme. Le diagnostic de l'EB est généralement effectué sur la base des manifestations de la maladie en combinaison avec l'identification moléculaire d'un défaut dans un gène de l'EB. Notre travail montre que ce n'est qu'une partie de l'histoire. Nos études montrent que la JEB est fortement influencée par la variation génétique des gènes qui, par eux-mêmes, ne provoquent pas d'anomalies, mais peuvent fortement influencer (ou modifier) ​​la gravité de la maladie. Ainsi, la JEB, et probablement de nombreuses autres formes d'EB, sont des maladies génétiquement complexes.

Nos études soutiennent l'existence d'au moins 7 gènes distincts de l'« erreur » primaire qui ont un impact significatif sur la sévérité de la JEB. Les deux qui exercent les effets les plus puissants produisent des protéines essentielles au maintien de l'intégrité de la peau. Nos résultats ont identifié des sites dans ces gènes qui sont les plus susceptibles de coder ces effets dits modificateurs. Ainsi, le dépistage génétique pour inclure ces sites peut améliorer le pronostic génétique. Quatre des 7 modificateurs se trouvent à des endroits qui n'ont pas été associés à l'EB et ne sont pas des composants structurels de la peau.

Nous croyons que l'identification de ces gènes a le potentiel de révéler de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement de l'EB.

« La rareté de toutes les formes d’EB chez l’homme rend difficile l’identification de ses causes génétiques, la prévision des conséquences à long terme et la conception de traitements. En créant des modèles, il est possible d’identifier de manière cohérente les facteurs de risque génétiques liés aux conséquences cliniques. »

Dr Derry Roopenian

 

Dr Derry Roopenian

Le Dr Derry Roopenian est professeur au Jackson Laboratory, à Bar Harbor, Maine. Son programme aborde des questions fondamentales sur les causes génétiques et mécanistes des maladies humaines. Alors qu'il s'est concentré historiquement sur les maladies auto-immunes, le Dr Roopenian et son équipe ont d'abord été attirés dans le domaine de l'EB grâce à leur découverte fortuite d'un nouveau modèle important d'épidermolyse bulleuse jonctionnelle (JEB) et ont été davantage attirés en réalisant que leur expertise pourrait avoir un impact significatif impact sur l'avancement de la compréhension de ce trouble et des troubles apparentés. Ils appliquent un certain nombre de méthodes avancées pour étudier les causes génétiques de la JEB et créent de nouveaux modèles qui permettront largement d'enquêter sur les causes et les traitements de l'EB.