Dépistage de médicaments ciblant le cancer RDEB (2025)

Parmi 3 135 médicaments approuvés et testés, 165 ont ralenti la croissance des cellules cancéreuses cutanées RDEB en laboratoire. Les 50 plus prometteurs ont ensuite fait l’objet de tests plus approfondis à différentes doses. Certains de ces médicaments ont pu stopper la croissance des cellules cancéreuses, tandis que d’autres ont pu les détruire. Les deux médicaments les plus prometteurs seront désormais… approfondissent ces recherches dans le cadre d'études précliniques..

Responsable de la recherche :

Le professeur Gareth Inman est directeur de la stratégie de recherche au CRUK Beatson Institute for Cancer Research et professeur de signalisation cellulaire à l'Institut des sciences du cancer de l'Université de Glasgow, en Écosse. Ses principaux intérêts sont de comprendre le rôle que jouent les membres de la famille des facteurs de croissance transformants bêta (TGFβ) dans le développement et la progression du cancer. Ses études se concentrent sur les carcinomes épidermoïdes de la peau, de la tête et du cou et du pancréas et concernent désormais ces cancers survenant chez des patients atteints d'épidermolyse bulleuse dystrophique récessive.

Co-chercheur :

Professeur Karen Blyth, scientifique principale au CRUK Beatson Institute.

Collaborateurs:

Professeur Owen Sansom, Professeur Crispin Miller, Dr Leo Carlin, Dr Lynn McGarry (tous au CRUK Beatson Institute) ; Dr Andrew South (Université Thomas Jefferson, Philadelphie) et Professeur Irene Leigh (Université Queen Mary, Londres, Royaume-Uni).

« Le potentiel de réutilisation de médicaments déjà approuvés cliniquement pour une utilisation sûre chez les patients avec des schémas posologiques et des schémas posologiques établis offre un potentiel intéressant pour les patients atteints d’EB. Nous allons ici entreprendre un criblage impartial de réutilisation de médicaments sur plus de 3,000 2 médicaments approuvés par la FDA… À l’issue de ces études, nous aurons identifié et suivi XNUMX médicaments tout au long de notre pipeline, ce qui fournira des preuves convaincantes pour leur déploiement rapide dans des essais cliniques chez les patients atteints d’EBDR pour le traitement de la complication cancéreuse finalement mortelle de cette maladie dévastatrice. »

– Professeur Gareth Inman

Titre de la subvention : Réorientation des médicaments pour le traitement du carcinome épidermoïde RDEB.

L'épiderme bulleux dystrophique récessif (RDEB) est causé par des mutations héréditaires du gène COL7A1 qui code pour le collagène de type VII (C7), le principal composant des fibrilles d'ancrage nécessaires à l'intégrité structurelle de la jonction épidermique dans la peau. Les patients RDEB souffrent d'une fragilité cutanée sévère, de cloques et de blessures persistantes sur la peau et ont un risque exceptionnellement élevé de développer un carcinome épidermoïde cutané (cSCC) précoce, agressif et finalement mortel. RDEB cSCC se développe dans un environnement permissif d'inflammation chronique, de cicatrisation et de fibrose facilitée en partie par les fibroblastes associés au cancer (CAF). Il existe actuellement une compréhension incomplète de la pathogenèse du RDEB cSCC et aucun traitement ciblé actuellement approuvé sur le plan clinique.

Ici, nous entreprendrons un examen de réorientation des médicaments de plus de 3,000 2 médicaments déjà approuvés pour une utilisation chez les patients atteints d'autres maladies. Nous développerons et affinerons un pipeline préclinique rigoureux par étapes conçu pour évaluer l'efficacité des médicaments pour inhiber la survie des cellules tumorales RDEB cSCC à la fois in vitro et in vivo ; indicateurs importants de l'utilisation thérapeutique. Nous révélerons l'importance des CAF dans la tumorigenèse et la réponse aux médicaments et nous identifierons XNUMX médicaments qui montrent une efficacité tout au long de notre pipeline.

Ce processus contournera le processus fastidieux et coûteux de développement de médicaments et de tests de sécurité et fournira des preuves convaincantes pour le déploiement rapide et sûr de ces 2 médicaments chez les patients dans les essais cliniques pour la thérapie RDEB cSCC.

L'épiderme bulleux dystrophique récessif (EBDR) est causé par des mutations héréditaires du gène COL7A1 qui code le collagène de type VII (C7), le principal composant des fibrilles d'ancrage nécessaires à l'intégrité structurelle de la jonction épidermique de la peau. Les patients atteints d'EBDR souffrent d'une fragilité cutanée sévère, de cloques et de plaies cutanées persistantes et présentent un risque exceptionnellement élevé de développer un carcinome épidermoïde cutané (CEC) à apparition précoce, agressif et finalement mortel. L'EBDR se développe dans un environnement permissif d'inflammation chronique, de cicatrisation des plaies et de fibrose facilitée en partie par les fibroblastes associés au cancer (CAF). La pathogénèse de l'EBDR n'est pas encore complètement comprise et il n'existe actuellement aucune thérapie ciblée approuvée cliniquement.

Nous entreprenons ici une évaluation de la réutilisation de plus de 3,000 2 médicaments déjà approuvés pour une utilisation chez des patients atteints d'autres maladies. Nous développons et affinons un pipeline préclinique rigoureux par étapes conçu pour évaluer l'efficacité des médicaments destinés à inhiber la survie des cellules tumorales RDEB cSCC à la fois in vitro et in vivo ; indicateurs importants d’utilisation thérapeutique. Nous révélerons l'importance des CAF dans la tumorigenèse et la réponse aux médicaments et nous identifierons 2 médicaments qui démontrent leur efficacité tout au long de notre pipeline. Ce processus contournera le processus prohibitif et coûteux de développement de médicaments et de tests de sécurité et fournira des preuves convaincantes du déploiement rapide et sûr de ces XNUMX médicaments chez les patients participant aux essais cliniques pour le traitement par RDEB cSCC.

(Extrait du rapport d’étape 2024).

L’épidermolyse bulleuse dystrophique récessive (EBDR) est une maladie cutanée héréditaire rare, causée par des mutations du collagène de type VII, une protéine essentielle à la cohésion des différentes couches de la peau. Du fait de cette anomalie génétique, les personnes atteintes d’EBDR ont une peau extrêmement fragile, sujette aux ampoules et aux plaies. Avec le temps, ces lésions et inflammations constantes les exposent à un risque élevé de développer une forme particulièrement agressive et souvent mortelle de cancer de la peau : le carcinome épidermoïde cutané (CEC). Malheureusement, il n’existe actuellement aucun traitement approuvé ni thérapie ciblée pour ce cancer, ce qui représente un besoin médical majeur non satisfait.

Ce projet visait à résoudre ce problème à travers trois objectifs principaux : identifier les médicaments existants qui pourraient être efficaces contre le cSCC associé à la RDEB, créer des modèles précis pour tester ces traitements et valider les médicaments les plus prometteurs dans ces modèles.

Pour commencer, les chercheurs ont testé 3 135 médicaments approuvés par la FDA sur plusieurs lignées cellulaires cancéreuses RDEB issues de tumeurs de patients. Chaque médicament a été évalué afin de déterminer s’il pouvait ralentir ou stopper la croissance des cellules cancéreuses. Parmi ce vaste criblage, 163 médicaments ont permis de réduire la croissance cellulaire d’au moins 30 %. Une sélection a ensuite été restreinte à 50 candidats prometteurs, qui ont été testés plus en détail à différentes concentrations. L’analyse a révélé que nombre de ces médicaments actifs ciblaient des voies biologiques importantes impliquées dans la croissance et la survie des cellules cancéreuses.

Parallèlement, le séquençage de l'ARN, réalisé pour identifier les gènes exprimés dans des échantillons tumoraux de RDEB, a révélé que plusieurs de ces mêmes voies de signalisation étaient anormalement actives dans les tumeurs des patients, confirmant ainsi la pertinence biologique des molécules cibles. Certaines de ces molécules ont permis d'inhiber la croissance des cellules cancéreuses, tandis que d'autres ont inhibé la croissance des cellules cancéreuses cultivées en laboratoire. Ces résultats font actuellement l'objet d'études complémentaires, notamment des modèles tissulaires tridimensionnels et des tests de formation de colonies, afin de sélectionner les deux molécules les plus prometteuses pour des tests plus approfondis.

Afin de permettre des tests précliniques plus réalistes et robustes, les chercheurs ont développé des modèles à partir de cellules cancéreuses prélevées directement chez des patients atteints d'épidermolyse bulleuse dystrophique récessive (RDEB). Ils ont examiné si l'ajout de fibroblastes associés au cancer – des cellules de soutien présentes dans le microenvironnement tumoral – favoriserait la croissance tumorale, mais cet effet n'a été observé qu'en culture cellulaire, et non dans les modèles. Finalement, quatre lignées cellulaires dérivées de patients se sont révélées capables de se développer de manière fiable dans les modèles, formant des tumeurs très similaires aux carcinomes épidermoïdes cutanés (cSCC) associés à la RDEB chez l'humain. Ces modèles serviront désormais de base pour tester l'efficacité des médicaments dans des organismes vivants.

La prochaine étape du projet consistera à sélectionner les deux candidats médicaments les plus prometteurs et à les tester sur ces nouveaux modèles. Les travaux réalisés jusqu'à présent ont permis d'identifier des voies moléculaires clés impliquées dans le cancer de la peau associé à l'épidermolyse bulleuse dystrophique récessive (RDEB) et plusieurs médicaments approuvés par la FDA qui les ciblent. Ensemble, ces avancées rapprochent considérablement les chercheurs de la mise au point de traitements ciblés et efficaces pour les patients atteints de cette maladie dévastatrice. (Extrait du rapport final 2025.)