Traitement des maladies des voies respiratoires dans l'EBJ

Échéance 2026

Chargé de recherche :

Le Dr Hynds est un biologiste des cellules épithéliales, spécialisé dans la biologie des cellules souches et les modèles in vitro et in vivo de l'épithélium des voies respiratoires.

Co-demandeur :

M. Butler est consultant en chirurgie ORL au Great Ormond Street Hospital. M. Butler a obtenu un doctorat en ingénierie tissulaire des voies respiratoires et traite les patients présentant des manifestations des voies respiratoires de l'épidermolyse bulleuse dans le cadre de sa pratique clinique.

En collaboration avec:

Dr Gabriela Petrof, professeur Anna Martinez, professeur John McGrath, professeur Sam Janes, professeur Claire Booth.

« Notre thérapie proposée est hautement innovante et potentiellement curative au niveau des voies respiratoires. »

– Dr Robert Hynds

Titre : Vers une thérapie cellulaire et génique pour l’épidermolyse bulleuse jonctionnelle des voies respiratoires

Peu de recherches ont été menées sur les symptômes respiratoires de l’EB, ce qui limite les options thérapeutiques disponibles pour les enfants qui développent une maladie des voies respiratoires. Nos recherches au Great Ormond Street Hospital ont établi que des variantes d’un gène particulier – LAMA3 – sont généralement associées à la maladie des voies respiratoires de l’EB. Nous souhaitons développer une nouvelle thérapie en cultivant des cellules des voies respiratoires en laboratoire et en ajoutant une copie fonctionnelle du gène LAMA3 en les infectant avec un virus (inactivé). Lorsque le virus s’intègre dans les cellules des voies respiratoires, il leur permet de fabriquer la protéine LAMA3 et de restaurer leur fonction. À terme, notre plan est de transplanter ces cellules modifiées dans les voies respiratoires de chaque patient et nos données initiales ont fourni la preuve de principe que cette approche fonctionne en laboratoire. Pour faire évoluer notre approche vers une application clinique, ce projet développera un virus adapté à une utilisation clinique, répondant à des critères clés de sécurité et d’efficacité. Premièrement, nous optimiserons notre virus pour produire une quantité « normale » de protéine LAMA3 et limiterons l’expression de LAMA3 aux types de cellules qui produiraient normalement LAMA3 dans les voies respiratoires non EB, car les effets de la surexpression ou de la mauvaise expression de LAMA3 ne sont pas connus. Deuxièmement, nous testerons si cette approche optimisée est sûre en examinant l’adhésion cellulaire, la capacité à devenir d’autres types de cellules et l’endroit où le virus s’intègre dans le génome. Enfin, nous utiliserons un modèle d’EB pour déterminer si les cellules corrigées par LAMA3 peuvent surpasser les cellules non corrigées, car cela éclairera les futures approches chirurgicales chez les patients.

Le principal avantage du travail proposé concernera les patients présentant des symptômes des voies respiratoires dans l'EB. Souvent, les patients porteurs de variantes de LAMA3 présentent des symptômes cutanés moins graves que, par exemple, ceux porteurs des variantes plus courantes de LAMB3, et les difficultés respiratoires représentent donc leur principale préoccupation clinique. Pour ces patients, une maladie progressive des voies respiratoires et, à terme, une obstruction des voies respiratoires peuvent devenir incurables. Notre thérapie proposée est hautement innovante et potentiellement curative (dans les voies respiratoires) pour cette cohorte de patients petite mais cliniquement difficile. Le virus que nous développerons dans le cadre de ce projet n'est pas « spécifique des voies respiratoires » et pourrait être utilisé ultérieurement pour traiter d'autres sites organiques affectés par l'EBJ induite par LAMA3, par exemple la peau, l'œsophage et les yeux peuvent également être affectés dans ce groupe de patients. De plus, les connaissances que nous acquerrons en termes de transplantation cellulaire seront très instructives pour toutes les thérapies cellulaires dans l'EB (et toutes les thérapies cellulaires des voies respiratoires, par exemple dans d'autres maladies telles que la mucoviscidose) ; si un petit nombre de cellules corrigées par LAMA3 peuvent surpasser les cellules des voies respiratoires, une intervention chirurgicale importante des voies respiratoires peut ne pas être nécessaire.

Échéance 2026