UITTO 1 (2017)

La couche la plus externe de la peau, l'épiderme, est reliée à la couche sous-jacente, le derme, par une variété de protéines ; certains des plus importants appartiennent à la famille des collagènes. Dans l'épidermolyse bulleuse dystrophique (DEB), il existe un défaut génétique (une erreur) dans la structure du collagène de type VII, et plus précisément, le collagène de type VII réduit, altéré ou absent est incapable de joindre l'épiderme et le derme aussi fermement qu'il le devrait , de sorte que les personnes atteintes de DEB ont une peau fragile sujette aux cloques.

Le gène qui contrôle la synthèse du collagène de type VII dans les cellules de la peau s'appelle COL7A1. Environ 10 % des mutations (erreurs) dans COL7A1 entraîner la production d'une protéine de collagène de type VII raccourcie, qui ne peut pas fonctionner correctement. L'information contenue dans les gènes est « lue » par d'autres molécules ; cela dirige ensuite l'assemblage des éléments constitutifs nécessaires à la protéine et garantit qu'ils sont liés dans le bon ordre. Muté COL7A1 a un signal "stop" dans le gène, qui ne devrait pas être là, avec pour résultat que le processus de lecture et l'assemblage de la protéine s'arrêtent net. Il existe maintenant de nouveaux composés qui, lorsqu'ils sont introduits dans la cellule, permettent d'ignorer ce signal d'arrêt et de synthétiser du collagène de type VII de longueur normale (malgré la mutation ou l'erreur dans le gène).

Ce groupe a enquêté sur Amlexanox; un médicament approuvé par la FDA (United States Food and Drug Administration) (pour d'autres indications) pour sa capacité à récupérer la protéine manquante dans les cellules isolées de patients atteints d'épidermolyse bulleuse dystrophique récessive (EBDR) présentant un certain type de COL7A1 mutation, appelée codon de terminaison prématurée (PTC). Cette étude montre que l'Amlexanox aide à produire des protéines de pleine longueur (collagène de type VII), et les résultats suggèrent que cette protéine est fonctionnelle (elle fonctionne correctement dans la peau). En d'autres termes, la protéine induite par le traitement à l'Amlexanox sera probablement bénéfique pour les patients présentant une PTC dans leur COL7A1.

La quantité de collagène de type VII induite par le traitement à l'Amlexanox dans les cellules de patients RDEB est relativement faible par rapport aux témoins non RDEB, mais les résultats sont encourageants étant donné que le collagène de type VII a une stabilité élevée et qu'il peut potentiellement s'accumuler dans la peau des patients. pendant le traitement. La stabilité des protéines et le traitement à long terme des cellules des patients sont actuellement à l'étude. Ce groupe est optimiste quant au bénéfice potentiel de l'Amlexanox pour le traitement des patients atteints d'EBDR, car ce médicament est actuellement utilisé en clinique pour d'autres maladies, il est bien toléré et ses effets sur l'organisme ont été établis. De plus, le médicament a des propriétés anti-inflammatoires qui pourraient encore bénéficier aux patients. Cette recherche étudie également le mécanisme par lequel Amlexanox induit la production de collagène de type VII et s'il serait possible de prédire quels patients bénéficieraient de cette approche, afin que le traitement puisse être proposé à ceux qui en ont le plus besoin.

« Le financement DEBRA permettra d'appliquer directement cette modalité de traitement aux soins des patients, si elle s'avère efficace dans nos études précliniques. »

Professeur Jouni Uitto

 

Professeur Jouni Uitto

Jouni Uitto, MD, PhD, est professeur et président du département de dermatologie et de biologie cutanée et directeur du Jefferson Institute of Molecular Medicine de l'université Thomas Jefferson de Philadelphie depuis 1986. Ses principaux intérêts de recherche portent sur les maladies cutanées héréditaires, notamment l'épidermolyse bulleuse dystrophique (DEB). Son groupe a été le premier à cloner le gène du collagène de type VII, à identifier les mutations sous-jacentes à la DEB et à réaliser le premier test prénatal dans l'EB. Lui et ses collaborateurs ont développé le premier modèle murin DEB qui a servi de plate-forme pour les tests précliniques des modalités de traitement, notamment les thérapies géniques, protéiques et cellulaires.